ANTICONVULSIVANTES

1. ANTICONVULSIVANTES Carlos Augusto Cerati de Moraes 4 anoMedicina - FAMEMA

2. Terminologia • Crise epiléptica / “convulsão”: alteração transitória do comportamento decorrente do disparo rítmico, sincrônico e desordenado de populações de neurônios cerebrais. • Epilepsia: distúrbio da função cerebral caracterizado pela ocorrência periódica e imprevisível das crises epilépticas • Síndrome epiléptica: distúrbio epiléptico caracterizado pela presença de sinais e sintomas que usualmente aparecem em conjunto

3. Crises Epiléticas • Parciais: começamfocalmenteemumaárea do cortex • Generalizadas: envolvem ambos oshemisfériosdifusamentedesde o início.

4. Parciais • Simples:preservação de consciência, diversasmanifestaçõesdeterminadaspelaregião do córtexativadaspelacrise, durante 20 a 60s. • Complexas:comprometimentodaconsciência, movimentosdespropositados (contorçao das mãos), durando 30s a 2min. • Com crisegeneralizadasecundária: inícioparcialqueevoluiparaumacrisetônico-clônica, durando 1 a 2min.

5. Generalizadas • Ausência: inícioabruptode perda de consciênciaassociado a olharfixo e interrupçãodaatividadedurando 5 a 30s. • Mioclônicas:contraçãobreve, semelhante a choquesdurando 1 a 5 s. • Tônico-clônicas:perdadaconsciência e período de contraçõespersistentes dos músculosseguidasporperíodos de contraçãoalternados com períodos de relaxamento, durando 1 a 2min.

6. Natureza e mecanismo das Crises Epilépticas • Epilepsias – distúrbios da excitabilidade neuronal • Equilíbrio da função sináptica:

7. Natureza e mecanismo das Crises Epilépticas – CRISES PARCIAIS • Crise epiléptica – desequilíbrio sináptico levando neurônios a sofrerem despolarização em altas frequências: • O uso de substâncias que aumentassem o período refratário (inativação) dos canais de Na+ diminuiria a capacidade do neurônio de disparar em altas frequências

8. Natureza e mecanismo das Crises Epilépticas Portão de inativação

9. Natureza e mecanismo das Crises Epilépticas • GABA– receptor pós-sináptico GABAa: inibição pós-sináptica por aumento de fluxo de íons Cl- para a célula, gerando hiperpolarização

10. Natureza e mecanismo das Crises Epilépticas

11. Natureza e mecanismo das Crises Epilépticas – CRISES GENERALIZADAS • Crises de ausência: envolvimento talâmico (disparo recíproco entre tálamo e córtex cerebral) • Descargas espiculares bilaterais sincrônicas de 3Hz – propriedade talâmica de gerar corrente de Ca 2+ regulada por voltagem, a corrente de baixo limiar (corrente T)

12. Natureza e mecanismo das Crises Epilépticas

13. Classes de medicamentos • Hidantoínas • Barbitúrico • Imunoestilbenos • Succinimidas • Ácido valpróico • Benzodiazepínicos • Outros anticonvulsivantes

14. Hidantoínas • Fenitoína: • Eficaz contra crises parciais e generalizadas, mas não contra as crises de ausência. • Bloqueio uso-dependente da função dos canais de sódio responsáveis pelo potencial de ação (bloqueiam as células que estão disparando repetitivamente)

15. FenitoÍna • Administração VO: liberação rápida ou prolongada (1 dose/dia) • Liga-se intensamente as proteinas séricas (albumina) • Meia-vida: 6 a 24 h • Metabolizada no reticulo endoplasmático hepático (CYP2C9/10 E CYP2C19), o principal metabólito é inativo e o metabolismo é saturável • Inibe a metabolização da varfarina

16. FenitoÍna • Toxicidade depende da via de administração, da dose e do tempo de exposição: efeitos cérebro-vestibulares, alteração comportamental, gastrintestinais, aumenta a frequência de convulsões, anemia megaloblástica, Síndrome de Stevens-Johnson, aumento do metabolismo de vitamina K, neutropenia, leucopenia, linfadenopatia, hiperplasia gengival e osteomalácia

17. Barbitúricos • Fenobarbital • 1º anticonvulsivante orgânico eficaz • Crises tônico-clônicas generalizadas e parciais • Potencializa a ação do GABA, facilitando a abertura dos canais de cloreto mediados pelo GABAa • Absorção oral completa, mas lenta • 40% liga-se as proteínas plasmáticas

18. Fenobarbital • 25% tem excreção renal e 75% inativado por enzimas microssômicas hepáticas • Meia-vida: > 60 h • Aumenta a concentração quando usado com ácido valpróico • Toxicidade relativamente baixa: sedação, nistagmo e ataxia. Crianças: hiperatividade e irritabilidade. Idosos: agitação e confusão.

19. Imunoestilbenos • Carbamazepina • Crises tônico-clônicas generalizadas e parciais simples e complexas. Neuralgias do trigêmeo e glossofaríngeo, transtornos bipolares. • Bloqueio uso-dependente da função dos canais de sódio responsáveis pelo potencial de ação (bloqueiam as células que estão disparando repetitivamente) – semelhante a fenitoína • Absorção oral lenta • Meia-vida: 12 – 18 h • Metabolismo renal e hepático

20. Carbamazepina • Liga-se a proteínaplasmática (75%) • Distribui-se em todos os tecidos (LCR) • Metabolismo inibido por: propoxifeno, eritromicina, cimetidina, fluoxetina, isoniazida • Toxicidade aguda: coma, hiperirritabilidade, convulsões e depressão respiratória • Toxicidade a longo prazo: sonolência, vertigem, ataxia, diplopia, visão turva. • Efeitos adversos: náusea, êmese, toxicidade hematológica grave (anemia aplásica, agranulocitose) e reações de hipersensibilidade

21. Imunoestilbenos • Oxcarbazepina • É um cetoanálogo da carbamazepina • Monoterapia ou terapia adjuvante das crises parciais em adultos ou terapia adjuvante das crises parciais em crianças de 4 a 16 anos • Excreção renal • Mecanismo de ação semelhante à carbamazepina

22. Succinimidas • Etossuximida • É um agente primário no tratamento das crises de ausência, pode exacerbar outras formas • Bloqueia os canais de Ca do tipo T (acredita-se ter papel na descarga rítmica associada as crises de ausência) • Absorção completa, [LCR] = [plasmática] • 25% excreção renal e 75% metabolizado por enzimas microssomais hepáticas • Meia-vida: adulto 40-50h e criança 30h

23. Etossuximida • Dose inicial: crianças de 3-6 anos 250 mg e crianças maiores e adultos 500 mg • Dose manutenção: 20 mg/kg/dia • Toxicidade: gastrintestinal, SNC, parkinsonismo, fotofobia, efeitos comportamentais, reações cutâneas (SD. Stevens-Johnson), LES, pancitopenia, leucopenia, eosinofília

24. Ácido valpróico • Crise de ausência, mioclônicas, parciais e tônico-clônicas. • Aumenta o GABA no cérebro (inibição da GABA transaminase) e tem pequeno efeito sobre os canais T • Absorvido rápido e completamente por VO • Meia-vida: 12 - 15 h (reduzida se usada com outro antiepilético)

25. Ácido valpróico • Dose diária: 15mg/kg, dose máxima: 60mg/kg • Relativamente livre de efeitos indesejáveis (gastrintestinais transitórios, SNC responde a redução da dose, exantema, alopecia, aumento do apetite, aumenta transaminases hepáticas)

26. Benzodiazepínicos - Potencializa a ação do GABA, facilitando a abertura dos canais de cloreto mediados pelo GABAa • Diazepam EV • Estado de mal epiléptico (curta duração) • Meia-vida: 3 h – eliminação – 48 h • Age rapidamente, se distribuindo pelos tecidos, portanto sua ação se reduz muito. • Não é útil como agente oral no tratamento dos distúrbios epilépticos

27. Benzodiazepínicos • Clonazepam: • Crises de ausência e mioclônias em crianças • Metabolizado por redução do grupo nitrito para produzir derivados 7-amino inativos • Meia-vida: 1 dia, tolerância em 1-6 meses de uso • Sonolência, letargia, disartria,, hipotonia, tontura (ocorre tolerância com tratamento continuado), perturbações comportamentais • Incoordenação muscular a ataxia às vezes exigem suspensão do fármaco • Suspensão abrupta pode preciptar estado de mal epiléptico

28. Benzodiazepínicos • Lorazepam: -1mg a 4mg/ dia VO • Meia-vida: 14 h • Toxicidade: sonolência, ataxia, confusão

29. Outros Anticonvulsivantes • Gabapentina: • Molécula de GABA ligada a anel ciclo hexano lipofílico (lipossolúvel – facilita a passagem da barreira hemato-encefálica); • Efeito agonista de receptor GABAa e de secreção não vesiculosa de GABA por mecanismo incompreendido

30. Gabapentina • Absorvida após administração oral / excretada inalterada na urina / meia-vida de 5-9 horas; • Utilizada em associação para tratamento de crises focais sem generalização secundária; • 900-1800mg/dia em três doses / início do tratamento com 300mg/dia com acréscimo progressivo até dose terapêutica

31. Outros Anticonvulsivantes • Lamotrigina: • Retarda a recuperação da inativação dos canais de Na+ recombinantes; • Eficaz num espectro mais amplo de crises epilépticas do que a fenitoína e carbamazepina – sugere que tenha outras acões, como inibição de glutamato, ainda mal compreendido

32. Lamotrigina • Totalmente absorvida no TGI; • Meia-vida plasmática de 24-35 horas; • Monoterapia / adjuvante terapêutico em crises tônico-clônicas e focais secundariamente generalizadas. • Efeitos adversos: ataxia, vertigem, diplopia, náusea

33. Outros Anticonvulsivantes • Felbamato: suspenso pela FDA e laboratório responsável por associação com anemia aplásica; • Levitiracetam: mecanismo desconhecido, inibe crises parciais e tônico-clônicas.; • Tiagabina: inibidor da recaptação de GABA pelo GAT1, inibe crises parciais e tônico-clônicas

34. Outros Anticonvulsivantes • Topiramato: • Reduz as correntes de Na+ das células cerebelares, potencialização do efeito de receptores GABAa e limitação da ativação de receptores de glutamato; • Usado contra epilepsia parcial e generalizada. Evidências têm apontado eficácia contra espasmos infantis; • Bem tolerado, podendo apresentar fadiga, sonolência, perda ponderal e nervosismo.

35. Outros Anticonvulsivantes • Zonisamida: • Crises parciais refratarias. (NÃO monoterapia) • Inibe as correntes de Ca tipo I e prolonga o estado inativado dos canais de Na • Geralmente bem tolerada: sonolência, ataxia, anorexia, nervosismo e fadiga • Sua concentração é aumentada pela lamotrigina e diminuída pelo fenobarbital, fenitoína e carbamazepina

38. TIPOS DE EPILEPSIA E SEUS FÁRMACOS

39. Obrigado!