Download
1 / 91
1.21k likes | 2.71k Vues
Fármacos anticonvulsivantes. Por qué es importante actualizarse en fármacos anticonvulsivantes?. Por qué es importante actualizarse en fármacos anticonvulsivantes?. DEFINICIONES CONVULSION:
E N D
Por qué es importante actualizarse en fármacos anticonvulsivantes?
Por qué es importante actualizarse en fármacos anticonvulsivantes?
DEFINICIONES CONVULSION: Trastorno transitorio del comportamiento, causado por la activación desordenada, sincrónica y rítmica de neuronas cerebrales. EPILEPSIA: Trastorno de la función cerebral que se caracteriza por el surgimiento periódico e impredecible de convulsiones.
Tipos de crisis epilépticas Crisis generalizadas Consisten en una descarga de las neuronas corticales, paroxística, difusa, sincrónica, bilateral y sin punto de partida focal. Comprenden la pérdida de conciencia. Ausencias típicas (ausencias simples): consisten en una pérdida de conocimiento de corta duración, con comienzo y final bruscos y en el EEG se registran puntas-onda (PO) generalizadas a 3 Hz. Mioclonías masivas: consisten en sacudidas axiales bruscas. Crisis atónicas producen una pérdida brus-ca del tono muscular con flexión de las rodillas Crisis tonicoclónicas consisten en hipertonía muscular y sacudidas rítmicas de uno o varios grupos musculares.
Tipos de crisis epilépticas Crisis parciales Provocan una descarga focal de una región cortical. Son simples cuando no existe alteración de la conciencia. Se denominan «complejas» cuando hay pérdida de conciencia. Pueden generalizarse secundariamente.
Tipos de sindromes epilépticos Síndrome de espasmos infantiles (síndrome de West) Asocia espasmos epilépticos, deterioro psicomotor y un trazado en el EEG interictal particular. La edad de inicio se sitúa antes del primer año, normalmente entre los 4 y los 7 meses de vida. La incidencia es de 1 por cada 3 000 nacimientos. Síndrome de Lennox-Gastaut Asocia ausencias atípicas, crisis tónicas y caídas debidas a crisis atónicas, ausencias prolongadas y deterioro mental. A veces se observan crisis parciales. Suele afectar más a menudo a los niños que a las niñas y se inicia antes de los 8 años, con un pico hacia los 3-5 años.
Tipos de sindromes epilépticos Estado epiléptico Un estado de crisis epilépticas continuas prolongadas o una secuencia de crisis en las que el paciente no recupera el nivel de conciencia entre ellas.
Principios del tratamiento de la epilepsia Reducir la neutrotransmisión excitatoria
Principios del tratamiento de la epilepsia Aumentar la neutrotransmisión inhibitoria
FDA Indications for AEDs:Monotherapy and/or Add-On Therapy 1Approved for conversion to monotherapy. Physician’s Desk Reference, 2004.
Fenitoína • Es uno de los antiepilépticos cuyo uso está más extendido por su amplio efecto de acción, si bien está contraindicado en ausencias, crisis mioclónicas, epilepsias mioclónicas progresivas y encefalopatías epilépticas. • Crisis focales con o sin generalización secundaria; crisis tóni-co-clónicas generalizadas y en estatus epiléptico. • Bloqueo de los canales de sodio voltaje-dependientes.
Fenitoina • Características farmacocinéticas: • Eliminación por metabolismo por CYP2C8, 2C9, 2C19. • Alta unión a proteínas plasmáticas (88%) • Cinética no lineal creciente • Inductor de 1A2, 2B, 2C9, 2C19, 3A4, UGT. • Rango terapéutico: 10-20 µg/ml. • Efectos adversos: nausea, diarrea, mareos. • Ataxia, incoordinación, sedación, somnolencia, nistagmo. • Hiperplasia gingival, hirsutismo. • Rash cutáneo, ↑transaminasas. • Efectos adversos graves: Síndrome Stevens Johnson, convulsiones, anemia aplásica.
A) Nonlinear (Michaelis-Menten type) - Clearance decreases as dose increases: • PHT B) Linear - Clearance remains constant: • ESM, FBM, LEV, LMT, PB, PGB, TGB, TPM, ZNS C) Nonlinear - Clearance increases with dose • CBZ, GBP, VPA A) Nonlinear B) Linear Ave Serum Conc C) Nonlinear Daily Dose Adapted from Cloyd and Remmel, Pharmacotherapy, 2000
Interacciones de relevancia clínica Inducción metabolismo de otros AE: carbamazepina, etosuccimida, diazepam, clonazepam, valproico, lamotrigina, topiramato, tiagabina, zonisamida, felbamato. Inhibición metabolismo de otros AE: fenobarbital. Interacciones con fármacos no AE: Inducción del metabolismo: albendazol, praziquantel, antineoplásicos, inhibidores proteasa, INNTR, amiodarona, BB, BCa, estatinas, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, AD, Antipsicóticos, BDZ, Anticonceptivos orales.
Inhibición metabolismo de fenitoina: cloranfenicol, clinafloxacina, sulfonamidas (también desplazan de su unión a PP), miconazol, fluconazol, itraconazol, doxifluridina, tamoxifen, fluoruracilo, amiodarona, ticlopidina, omeprazol, fluoxetina, sertralina, trazodona. PHT primero aumenta efecto anticoagulante de warfarina y luego lo disminuye. Antiácidos, sucralfato disminuyen la absorción de PHT.
Caso 1 Un hombre blanco de 66 años comenzó quimioterapia para el cáncer colon con inyecciones semanales de fluorouracil y leucovorina. El paciente se encuentra bajo tratamiento con fenitoina 300 mg/d para la epilepsia durante más de cuatro años. Once semanas después, el paciente presenta inestabilidad para mantenerse de pié y se había caído varias veces. La concentración sérica de fenitoina era de 36 µg/mL. La dosificación de fenitoina fue disminuida y los síntomas fueron resueltos. Las concentraciones de fenitoina fueron supervisadas y las dosificaciones fueron ajustadas durante las 15 semanas restantes del tratamiento con el fluorouracilo. Después de la terminación de la quimioterapia, la dosis de fenitoina fue aumentada gradualmente a la dosis original sin muestras de la toxicidad.
Carbamazepina • Es el FAE de elección en las crisis de inicio focal (idiopática o sintomática) con o sin generalización secundaria. Puede empeorar las ausencias y las crisis mioclónicas en encefalopatías epilépticas y epilepsias generalizadas idiopáticas. • Bloqueo mantenido y repetitivo de los canales de sodio voltaje-dependientes; además de por la inhibición de los canales de calcio tipo T y la modulación de los neurotransmisores.
Carbamazepina • Características farmacocinéticas: • Eliminación por metabolismo por CYP1A2, 2C8, 3A4 (mayoritaria) • Generación de metabolito tóxico (epóxido de carbamacepina) • Autoinducción enzimática • Inductor de 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, UGT. • Rango terapéutico: 4-12 µg/ml. Efectos adversos: • Nauseas, vómitos, mareos, hiponatremia, rash y prurito. • Efectos adversos graves: Síndrome Stevens Johnson, convulsiones, anemia aplásica, falla hepática, leucopenia.
Metabolismo CBZ Metabolito tóxico
Interacciones de relevancia clínica Inducción metabolismo de otros AE: etosuccimida, oxcarbacepina, diazepam, clonazepam, valproico, lamotrigina, topiramato, tiagabina, zonisamida, felbamato. PB, PHT, PRM y FBM inducen metabolismo de CBZ. VPA, FBM incrementan los niveles del epóxido. Interacciones con fármacos no AE: Inducción del metabolismo: similares a fenitoina. Inhibición metabolismo de CBZ: eritromicina, claritromicina, ketoconazol, fluconazol, metronidazol, inhibidores de la proteasa, verapamilo, diltiazem, fluoxetina. Incrementa efectos neurotóxicos del litio. Hiponatremia severa con diuréticos.
Fenobarbital (Primidona) • Está indicado en todo tipo de crisis epilépticas, excepto las crisis de ausencia. Actualmente, debido a sus efectos secundarios y a la eficacia de otros FAE, su uso está limitado a casos de crisis neonatales, estatus o en países con recursos sanitarios limitados. • Aumento de la actividad del receptor GABAA, prolongando así la apertura del receptor de cloro y, por tanto, la hiperpolarización. También disminuye la conductancia de los canales de sodio, potasio y calcio y glutamato.
Fenobarbital (Primidona) • Características farmacocinéticas: • Eliminación por metabolismo por CYP2C9, 2C19, 2E1. • Autoinducción enzimática • Inductor de 1A2, 2B, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4, UGT. • Rango terapéutico: Fenobarbital: 15-40 µg/ml. • Primidona: 5-12 µg/ml. • Efectos adversos: • sedación, rash, ataxia, disminución concentración y cognición, disminución Vit D. • Efectos adversos graves: depresión respiratoria, discrasias sanguíneas.
Interacciones de relevancia clínica Inducción metabolismo de otros AE: ETS, CBZ, VPA, OXC, LTG, TPM, TGB, ZNS, FBM. FBM, OXC, PHT incrementan niveles plasmáticos de PB. Interacciones con fármacos no AE: Inducción del metabolismo: similares fenitoina.
Ácido valproico • Se trata de uno de los FAE más eficaces y de amplio espectro, siendo eficaz frente a todo tipo de crisis epilépticas y síndromes epilépticos a cualquier edad tanto en monoterapia como en terapia añadida. Es el FAE más eficaz en todo tipo de epilepsias generalizadas idiopáticas, así como en las epilepsias fotosensibles.
Ácido valproico • No es muy bien conocido; se han demostrado varios efectos, aunque en muchas ocasiones en modelos experimentales y sólo en dosis altas: • 1. Descarga neuronal repetitiva sostenida limitante a través del bloqueo dependiente de los canales de sodio, tiene también otros mecanismos como el aumentar la inhibición del GABA. • 2. Efecto gabérgico a diferentes niveles: inhibición de GABA-transaminasa (GABA-T), aumentando la síntesis de enzimas sintetizadoras de GABA o aumentando la liberación de GABA. • 3. Inhibición de los canales de calcio de bajo umbral (tipo T) en el tálamo.
Acido valproico • Características farmacocinéticas: • Eliminación por metabolismo por UGT, b-oxidación, 2A6, 2C9, 2C19. • Generación de meabolitos: 2-en-VP (activo) y 4-en-VP (hepatotóxico y teratogénico) • Alta unión a proteínas plasmáticas (90%) • Cinética no lineal decreciente • Inhibidor de 2C9, UGT, 3A4, epóxido reductasas. • Rango terapéutico: 50-120 µg/ml. • Efectos adversos: • nauseas, diarrea, mareos. • Sedación, somnolencia, temblores, ataxia • Confusión, ↑ peso, pérdida de pelo. • Efectos adversos graves: disfunción hepática, pancreatitis, hiperamonemia.
Fatal Hepatotoxicity of VPA Age(yrs)MonotherapyPolytherapy 0-2 0 1:618 3-10 1:16,000 1:8,000 11-20 0 1:10,000 21-40 1:230,000 1:31,000 41+ 0 1:107,000
Interacciones de relevancia clínica Inhibición metabolismo de otros AE: fenobarbital, primidona, lamotrigina. Incrementa los niveles plasmáticos del epóxido de CBZ. Disminuye niveles totales de PHT, pero no niveles libres. PB, PHT, PRM, ETS, CBZ TPM disminuyen niveles de VPA. Felbamato incrementa niveles de VPA. Inductores aumentan niveles de metabolito hepatotóxico.
Interacciones con fármacos no AE: Carbapenemes disminuyen Cp de VPA. Metotrexate, cisplatino disminuyen Cp de VPA. Ciclosporina aumenta hepatotoxicidad de VPA. Asociación de notrosourea-cisplatino con VPA incrementa toxicidad hematológica. Incrementa efectos neurotóxicos del litio. Inhibición metabolismo: zidovudina, nimodipina, antidepresivos (amitriptilina, nortriptilina, clomipramina, sertralina). Setralina aumenta Cp VPA.
Caso 2 Una mujer de 21 años fue admitida en la guardia con un cuadro de crisis tónico clónicas generalizadas. Se inició un tratamiento con valproato de magnesio en infusión contínua. El el día 6, la concentración sérica del ácido valproico era de 52.5 µg/mL. En el día 13, se inició tratamiento con meropenem 1g 3 veces al día. En el día15, cuando el paciente se encontraba afebril, sufrió numerosos episodios mioclónicosen el brazo y cara. La concentración plasmática de ácido valproico estaba en 42 µg/mL. Se incrementó la dosis del valproato a 2880 mg. Dos días después, la paciente sufrió una crisis tónico clónica generalizadapese al incremento de la dosificación encontrándose la concentración sérica de valproico en 7 µg/mL.La dosis del valproato se incrementó a 3600mg; sin embargo la concentración plasmática del valproico fue <10 µg/mL.En el día 19, se discontinuo el meropenem observándose una concentración sérica de valproico en el día 27 de 52.4 µg/mL . Trtes días después el paciente estuvo asintomático y fue dado de alta.
