Póster Nº 81

1. Póster Nº 81 • Introducción • Tofacitinib es un nuevo inhibidor oral de quinasa asociada a Janus (JAK) que esta siendo investigado como inmunomodulador en distintas patologías, incluyendo psoriasis en placa.1-3 • Algunas citocinas inhibidas por tofacitinib son importantes en el desarrollo linfocitario y sus funciones efectoras ,4 lo que puede influir en la inmunovigilancia. • Por lo tanto, se analizaron los efectos de tofacitinib en las subpoblaciones linfocitarias, carga viral y proteína C reactiva (PCR; un marcador de inflamación) en un estudio exploratorio. • Métodos • En un estudio fase 2, 12 semanas de duración, doble ciego, placebo-controlado con tofacitinib oral (2, 5 o 15 mg cada 12 hrs. [BID]) en pacientes con psoriasis en placa moderada a severa.3 • Se analizaron muestras de sangre y suero que fueron extraídas en condición basal (W0), e intra-tratamiento en las semanas 2, 4, 8, y 12. • Las subpoblaciones linfocitarias fueron identificadas y contabilizadas por citometria de flujo : T helper (TH; CD3+/4+), T citotoxicos (TC; CD3+/8+), linfocitos B (CD19+) y Natural Killer (NK; CD16+/56+). • Las cargas virales seriadas de citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr (EBV) fueron cuantificadas usando la reacción de polimerasa en cadena. Se definió nivel "detectable" el conteo de DNA > 0. • Resultados • Después de 12 semanas de tratamiento, tofacitinib se asoció a: • Mejoría significativa dosis dependiente de respuestas PASI 75 (objetivo primario; Tabla 1).3 • Ausencia de cambios significativos en linfocitos TH o TC (Figura1). • Aumento leve de conteo de linfocitos B y disminución de conteo de NK (Figura 1). • Cambios promedios de la PCR respecto a W0 fueron dosis dependientes en tofacitinib 2, 5 y 15 mg BID : +0.7, -2.0 y -3.0 mg/L vs. +1.1 placebo. • Ausencia de cambios en carga viral de EBV o CMV (Figura 2). • Número de pacientes con cargas virales indetectables en W0 y detectables después de tofacitinib 2, 5 y 15 mg BID o placebo fue : – CMV 5/45, 3/45 y 16/47 vs. 2/48; –EBV: 11/25, 4/20 y 14/29 vs. 5/22 . A la inversa, más pacientes en el grupo placebo (9/20) viraron de carga viral EBV detectable a indetectable vs. tofacitinib 2, 5 y 15 mg BID (4/14, 4/14 y 1/14). • Al analizar los datos agrupando a los pacientes, el coeficiente de correlación de Spearman (rho) mostró: • Cambios importantes en linfocitos B, TH y T en general después de 12 semanas de tratamiento se correlacionaron débilmente con cambios en carga viral de EBV (rho: 0.25, 0.19 y 0.20) pero no con la carga viral de CMV (sin correlación). • Cambios importantes en linfocitos B y T se correlacionaron en forma inversa con los cambios en proteína C reactiva (rho: -0.40, -0.28, -0.26 Y -0.20) • El análisis multivariable (modelo general lineal) mostró: • No hay relación entre cambios en carga viral de CMV o EBV y los cambios en subpoblación linfocitaria o dosis de tofacitinib. • Los cambios en proteína C reactiva se relacionaron significativamente con cambios en linfocitos Tc (p=0.026) y dosis de tofacitinib (p=0.043). • Conclusiones • Después de 12 semanas de administración, tofacitinib se asoció a una leve disminución de recuento de NK y aumento en linfocitos B. • No hubo cambios significativos en conteo de TH ni TC. • No hubo cambios significativos en cargas virales de EBV o CMV. • Resultados sugieren que tofacitinib no tendría efectos significativos en conteo de células cruciales para el control de infecciones virales crónicas o reactivación viral a las 12 semanas de uso. Tabla 1. Características basales de los pacientes en las 4 ramas de asignación de tratamiento; respuesta a tratamientos en grupos tofacitinib vs. placebo. Efectos de Tofacitinib en subpoblaciones de linfocitos y carga viralde CMV y EBV en pacientes con psoriasis en placa Figura 1. Ausencia de cambios significativos en TH y TC ; aumento modesto de Linfocitos B y disminución en conteo de NK. Placebo Tofacitinib2 mg BID 5 mg BID 15 mg BID Linfocitos T helper (CD3+/4+) Linfocitos T citotoxic (CD3+/8+) 600 1200 500 1000 400 800 Promedio cels/mm3 Promedio cels/mm3 600 300 400 200 200 100 0 0 Valenzuela F,1 Papp K,2 Pariser D,3 Tyring S,4 Wolk R,5 Buonanno M,5 Wang J,6 Valdez H7 1Departamento de Dermatología, Universidad de Chile, Santiago, RM, Chile; 2K. A. Papp Clinical Research and Probity Medical Research, Waterloo, ON, Canada; 3Department of Dermatology, Eastern Virginia Medical School and Virginia Clinical Research Inc, Norfolk, Virginia, USA; 4CCS (Center for Clinical Studies) Texas, Webster, TX, USA; 5Pfizer Inc, Groton, CT, USA; 6Quintiles, Cambridge, MA, USA; 7Pfizer Inc, New York, NY, USA Basal 4 sem 12 sem Basal 4 sem 12 sem Linfocitos B (CD19+) Linfocitos NK (CD16+/56+) 400 400 350 350 300 300 250 250 Promedio cels/mm3 Promedio cels/mm3 200 200 150 150 100 100 50 50 0 0 Basal 4 sem 12 sem Basal 4 sem 12 sem Figura 2. Ausencia de cambios significativos en carga viral de EBV o CMV A B Basal Semana 12 Basal Semana 12 3.0 2.5 2.0 Citomegalovirus DNA, copias/PCR Epstein-Barr virus DNA,copias/PCR 1.5 1.0 0.5 0.0 PBO PBO PBO PBO 2 2 2 2 5 5 5 5 15 15 15 15 Tofacitinib, mg BID Tofacitinib, mg BID Tofacitinib, mg BID Tofacitinib, mg BID EBV: ANCOVA de cambios desde la visita basal en EBV a semana12 vs placebo: no significativo PBO, placebo CMV: Modelo mixto longitudinal para cambios desde la visita basal en CMV a semana12 vs placebo: no significativo Referencias Flanagan ME, Blumenkopf TA, Brissette WH, et al. J Med Chem 2010; 53: 8468-84 Meyer DM, Jesson MI, Li X, et al. J Inflamm 2010; 7: 41 Papp KA, Menter A, Strober B et al. Br J Dermatol 2012; 167 (3): 668-677 Ghoreschi K, Jesson MI, Li X, et al. J Immunol 2011; 186 (7): 4234-43 SOLAPSO (2012); Sociedad Latinoamericana de Psoriasis – 1er Congreso Latinoamericano de Psoriasis; Buenos Aires; 30 Noviembre - 2 Diciembre, 2012