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La maladie de Crohn

La maladie de Crohn. aspects immunologiques. La Maladie de Crohn. Introduction. 1932 Burril B. Crohn (USA) Maladie de Crohn = Maladie Inflammatoire Chronique de l’Intestin (MICI) prévalence 1/1000 dans les pays occidentaux

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Presentation Transcript

  1. La maladie de Crohn aspects immunologiques

  2. La Maladie de Crohn Introduction 1932 Burril B. Crohn (USA) Maladie de Crohn = Maladie Inflammatoire Chronique de l’Intestin (MICI) prévalence 1/1000 dans les pays occidentaux 60 000 français atteints, 3600 nouveaux cas /an (doublera dans les 5 ans)  rectocolite hémorragique age moyen du début de la maladie = 27 ans manifestations cliniques douleurs abdominales, diarrhées, altération état général, manifestations extra-intestinales (articulaires, cutanées, oculaires, hépato-biliaires complications: occlusions intestinales, abcès intra-abdominaux traitement (suspensif) anti-inflammatoires et immunosuppresseurs -> pas de guérison possible chirurgie

  3. Impact Médecin Hebdo n°564

  4. La Maladie de Crohn, les causes  Les facteurs alimentaires difficile à démontrer tabagisme actif  Les facteurs géographiques fréquence élevée en Amérique du Nord et en Scandinavie  Les facteurs microbiens C. difficile, M. paratuberculosis, L. monocytogenes, flore résidente? virus de la rougeole? Deséquilibre de la flore intestinale Bacteroides, E. coli (AIEC) -> effets pro-inflammatoires Lactobacille, bifides -> effets anti-inflammatoires  Les facteurs génétiques 8 à 40% cas familiaux (jumeaux, frères et soeurs atteints) exceptionnel chez noir africains et indiens juifs Ashkénazes + susceptibles 4 loci de susceptibilité ont été définis IBD1 : chromo 16 (variants NOD2) IBD2 : chromo 12 IBD3 : chromo 6 IBD4 : chromo 14, 19, 5

  5. 1996 locus de susceptibilité (IBD1) sur la chromosome 16 2001 le premier gène de susceptibilité découvert Etude française 235 familles 3 mutations dans le gène CARD15 / nod2 associées avec maladie de Crohn R702W, G908R, 1007fs Etude américaine 416 patients insertion d’un C dans gène CARD15 / nod2 chez 8.2% patients (4.0% chez témoins)

  6.  position 16q12  homologie avec Apaf-1/Ced-4, régulateur d’apoptose  exprimé dans les monocytes (pas de détection dans les lymphocytes)  activation de NF-kB  la réponse au LPS nécessite la région LRR  récepteur intracellulaire pour le LPS CARD1 CARD2 LRR NBD Caspase recruitement domain Leucine Rich Repeat Nucleotide Binding Domain CARD15/NOD2 NOD2 = régulateur du système immunitaire inné

  7. CARD1 CARD2 LRR NBD équipe française 702 908 1007 équipe américaine 980 moins bonne réponse de NOD2 muté au LPS

  8. Les désordres immunologiques dans la maladie de Crohn  augmentation cytokines inflammatoires (IL-6, TNF-a, IL-1) diminution cytokine anti-inflammatoire (IL-10), de IL-1 ra  infiltration cellules inflammatoires (polynucléaires)  diminution apoptose de LT  sur-expression de chimiokines (CC) IL-8, MCP-1, MCP-3, RANTES (CXC) ENA-78  sur-expression de molécules d’adhésion (ICAM)  Activation de NFkB les lymphocytes T à l’origine des désordres immunologiques

  9. Macrophage NK NK T Cellule dendritique Th1 IFN g IL - 12 + - IL - 10 Thp Th0 - IFN g IL - 2 TNFb IFN g IL - 4 IL - 5 IL – 6 IL - 10 IL - 2 + Th2 IL - 4 Lymphocyte NK T Eosinophile Basophile Immunité cellulaire IL - 2 IFN g TNFb IL - 13 IL - 10 IL - 6 IL - 5 IL - 4 Immunité humorale

  10. Maladie de Crohn Th2 Th1 Etat inflammatoire A l’état physiologique Th2 Th1 homéostasie

  11. Signal ? Médiateurs de l’inflammation (leucotriènes, PAF…) Th0 + Cytokine pro-inflammatoires (IL-1 et IL-6) + Macrophage IL-12 Th1 Activation cellules épithéliales +  Molécule adhésion des cellules endothéliales Chimiokines (IL-8) Th2 - IFNg Protéases NO, HOCl... Recrutement leucocytes Inhibition apoptose via IL-6 PMN Destruction tissulaire TNFa

  12. Maladie de Crohn Étiologie inconnue, origines multifactorielles MC (et RCH) = réponse inflammatoire anormale dirigée contre la flore bactérienne entérique chez un individu génétiquement sensible

  13. Les traitements actuels et futurs Les dérivés salicylés première intention en cas de crise modérée Les corticoïdes traitement principal, le plus efficace pour obtenir une rémission indication modérée en cas de crise sévère prednisone prednisolone Les immunosuppresseurs utilisés de plus en plus fréquemment,chez patients corticodépendants azathioprine 6-mercaptopurine méthotrexate Les nouvelles thérapeutiques ciblant le système immunitaire Intervention sur la production et la transduction du signal du TNFa

  14. IFNg IFNa TNFa IL-1 LPS GM-CSF Induction cytokines, chimiokines inflammatoires (IL-1, IL-6, IL-8) Cytotoxicité activité anti-tumorale (nécrose) TNFa  molécules adhésion des cellules endothéliales Coagulation Production de médiateurs NO, sphingosine, ceramide, LT, PAF Effet pyrogène Cachexie (lypolyse, glycogénolyse) Ostéoclaste (résorption osseuse) Effet anti-apoptotique apoptose Les rôles biologiques du TNFa macrophages Cellules dendritiques Autres cellules productrices de TNFa: cellules endothéliales, fibroblastes, kératinocytes

  15. Précurseur TNFa TNFa TACE (métalloprotéase) TNFR I (p55) TNFR II (p75) TRADD TRAF MAP kinases caspase IkB P38 ERK 1, 2 JNK NFkB IkB NFkB macrophage ext ext death domain (DD) cellule cible apoptose ADN noyau

  16. Précurseur TNFa - Pentoxifylline (TORENTAL) Thalidomide TACE Anti-métalloprotéase Action sur la production de TNFa ADN

  17. 100% souris 75% homme Ac monoclonal de souris 90 % homme 25% souris 10% souris Ac monoclonal chimérique souris-homme Ac monoclonal humanisé Neutralisation de TNFa I. Les anticorps monoclonaux anti-TNFa infliximab (REMICADE) = Ac chimérique (IgG1 humaine) (AMM) CDP571 = Ac humanisé(IgG4 humaine) traitement coûteux (41 000 FF / traitement)

  18. TNFa Domaine extracellulaire du récepteur au TNFa CH2 CH2 Fc fragment d’IgG CH3 CH3 II. Récepteurs solubles pour le TNFa But: utilisation de récepteurs solubles comme antagonistes Etanercept(ENBREL) = fragment constant IgG1 humaine + récepteur TNFa (TNFRII, p75) Lenercept = fragment constant IgG1 humaine + récepteur TNFa (TNFRI, p55)

  19. Risques potentiels de l’utilisation des traitements anti-TNFa Infections (L. monocytogenes, Mycobactérium) Développement de cancer Manifestations autoimmunes Immunogénicité contre les molécules thérapeutiques

  20. Autres approches thérapeutiques Action sur les molécules d’adhésion anti-intégrine a4(antegren) anti-ICAM-1 (oligonucléotide anti-sens) Utilisation de cytokines anti-inflammatoires IL-10 (rhuIL-10) bons résultats invitro et in vivo, essais thérapeutiques décevants IL-11 1er essais thérapeutique concluant Inhibition des signaux de transduction inhibiteur de la voie NFkB (antisens p65 ou inhibiteur enzymatique) inhibiteur de la voie MAPK (antisens p35) molécule agoniste de PPARg (Rosiglitazone) Pré / probiotiques rétablissement d’une flore commensale « non agressive »

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