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®2002 Derechos Reservados Instituto de Genética Humana Pontificia Universidad Javeriana

¿Qué hay de nuevo en... LA GENETICA DE ENFERMEDADES VISUALES Y AUDITIVAS? MARTALUCIA TAMAYO F., MD,MSc Médica Genetista PROGRAMA DEL INSTITUTO DE GENÉTICA HUMANA Y LA FUNDACIÓN OFTALMOLÓGICA NACIONAL BOGOTA - COLOMBIA.

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  1. ¿Qué hay de nuevo en...LA GENETICA DE ENFERMEDADESVISUALES Y AUDITIVAS? MARTALUCIA TAMAYO F., MD,MSc Médica Genetista PROGRAMA DEL INSTITUTO DE GENÉTICA HUMANA Y LA FUNDACIÓN OFTALMOLÓGICA NACIONAL BOGOTA - COLOMBIA ®2002 Derechos Reservados Instituto de Genética Humana Pontificia Universidad Javeriana

  2. ENFOQUE DEL PROBLEMAVISUAL-AUDITIVO • VALORACIÓN DEL PACIENTE Y SU FAMILIA • ARBOL GENEALÓGICO • PRINCIPIOS GENERALES DE MANEJO • EXAMENES ESPECIALES • DEL FENOTIPO AL GENOTIPO

  3. DEFINIR LA ETIOLOGÍA BÁSICA DEL PROBLEMA GENÉTICA Vs NO-GENÉTICA • CITOGENÉTICA • UNIGENICA (Mendeliano) • MITOCONDRIAL • POLIGENICA O MULTIFACTORIAL

  4. DIAGNÓSTICO • Clínico • Citogenético • Bioquímico • Molecular • Radiográfico • Interconsultas Definir Mecanismo de Herencia

  5. CAUSAS DE SORDERA EN COLOMBIA

  6. CAUSAS ADQUIRIDAS

  7. CAUSAS GENETICAS

  8. LIGAMIENTO GENICO Y ESTUDIOS MUTACIONALES EN FAMILIAS COLOMBIANAS CON SINDROME DE USHER PROGRAMA DE ESTUDIOS GENETICOS EN ENFERMEDADES VISUALES Y AUDITIVAS INSTITUTO DE GENETICA HUMANA

  9. SINDROME DE USHER Comprende un grupo de desórdenes, de herencia autosómica recesiva, caracterizados por: 1. Sordera congénita neurosensorial 2. Retinitis Pigmentosa Progresiva 3. Disfunción Vestibular (*) (Kimberling , 1995)

  10. SORDERA NEUROSENSORIAL Disfunción en el oído interno o en el nervio auditivo. La pérdida auditiva varía entre los pacientes puede ir desde moderada (30-60 dB) hasta profunda (90- 120dB), afectando principalmente la percepción de tonos agudos (Frecuencias altas). Congénita ,bilateral y puede ser estable o progresiva.

  11. RETINITIS PIGMENTOSA Degeneración progresiva, bilateral y simétrica de la retina, que se inicia en la periferia. Los bastones , son principalmente afectados en las primeras etapas Ceguera nocturna y constricción de los campos visuales. Hallazgos Clínicos: Deposito de pigmento en la retina, palidez del nervio óptico, adelgazamiento de los vasos retinianos y cambios de pigmentación del EPR.

  12. RETINITIS PIGMENTOSA Adelgazamientode vasos Espículas de Hueso

  13. INCIDENCIA DEL SINDROME DE USHER Afecta a un amplio segmento de la población y es la principal causa de sordo-ceguera en el mundo. La frecuencia del Síndrome de Usher ha sido estimada en 3,2/100.000 habitantes en Colombia (Tamayo et al.,1991) constituyendo el 9,6% de las poblaciones sordas y el 10% de las ciegas (Tamayo et al.,1991, Tamayo et al., 1992).

  14. HETEROGENEIDAD CLINICA Y GENETICA 3 TIPOS: Severidad Edad de Aparición Pérdida Auditiva Progresión Grado de compromiso Vestibular Todos desarrollan RP progresiva

  15. Clinical Type Audiologic Vestibular Retinal Genetic Type Location Protein I congenital, profound deafness congenital, severe Alrededor 15 años Ia Ib IcId Ie If 14q32 11q13 11p15.110q21-22 21q 10q MYOVIIA II congenital, stable, sloping mild to profound normal early teens late teens Despues de 15 años IIa IIb IIc 1q41 5q11 ? Usherina USH2A III progressive progressive variable III 3q21-q25 HETEROGENEIDAD CLINICA Y GENETICA

  16. ESTRUCTURA DEL GEN MYO7A

  17. ESTRUCTURA DEL GEN USHERINA

  18. EXPRESIÓN DE MYO7A- CÓCLEA

  19. EXPRESIÓN DE MYO7A - RETINA

  20. EXPRESIÓN DE MYO7A- SISTEMA VESTIBULAR

  21. OBJETIVO GENERAL Realizar análisis de ligamiento génico y estudios mutacionales en familias colombianas con USH, lo que permitirá identificar a cual de los 9 loci ya descritos para los subtipos de Síndrome de Usher pertenece cada individuo y, realizar un primer análisis de los tipos de mutaciones presentes.

  22. METODOLOGÍA • Análisis de ligamiento génico (Omaha, NE,USA), para definir a que subtipo (loci) de los existentes pertenecía cada individuo. Análisis de secuenciación de DNA en las familias en las que se evidenció ligamiento, para detectar la mutación implicada.

  23. RESULTADOS

  24. PROGRAMA DE ENFERMEDADES GENÉTICAS VISUALES Y AUDITIVAS INSTITUTO DE GENETICA HUMANA Y FUNDACIÓN OFTALMOLOGICA NACIONAL ESTUDIOS CLÍNICOS Y GENÉTICOS EN 100 PROPÓSITOS COLOMBIANOS CON RETINITIS PIGMENTOSA

  25. CLASIFICACIÓN DE LA RP Típica: • Aislada • Sindromal Atípica: • Sin pigmento • Sectorial

  26. PATRONES DE HERENCIA -RP

  27. GENES DE LA RETINITIS PIGMENTOSA Hasta el momento se han encontrado 12 genes y 23 loci responsables→ Heterogeneidad. Periferina, Rodopsina y NRL responsables de más de un cuarto de los casos de RP Colombia: frecuencia desconocida.

  28. GENES ESTUDIADOS RODOPSINA: • Codifica para la Rodopsina: 348aa, 38892 Da. • Fotopigmento de los bastones. • Nathans y Hognes (1984),aislaron y secuenciaron el gen que tiene 5 exones. • Nathans (1986) le dio su ubicación 3q21-q24.

  29. GENES ESTUDIADOS PERIFERINA: • Glicoproteína asociada a membrana restringida a los discos del segmento externo de fotorreceptores. Molécula de adhesión envuelta en estabilización y compactación de los discos. • Travis y col.(1991), lo ubicó en 6p21.2-cen. Gen con 3 exones • Codifica Periferina, proteína de 346aa.

  30. GENES ESTUDIADOS NRL: • Proteína de células neuronales de retina, regula el desarrollo neuronal y la diferenciación. • Yang-Feng y Swroop (1992), lo ubicaron el 14q11.1-q11.2. • Farjo y col. (1997) secuenciaron el gen completo de NRL que tiene 3 exones.

  31. OBJETIVOS • Identificar las mutaciones causantes de RP en los genes PERIFERINA, RODOPSINA Y NRL y determinar sus frecuencias en nuestra población. • Determinar las características clínicas de la enfermedad y el mecanismo de herencia en cada caso. • Detectar las mutaciones causales • Correlación fenotipo-Genotipo

  32. ESTUDIOS EN CATARATA CONGENITA EN COLOMBIA Programa de estudio de enfermedades Genéticas Visuales y Auditivas. Instituto de Genetica Humana Y Fundación Oftalmológica Nacional

  33. CATARATA CONGENITA E INFANTIL EN COLOMBIA

  34. CATARATA CONGÉNITA E INFANTIL EN COLOMBIA

  35. CATARATA CONGENITA • Características clínicas. • Progresiva o estática, usualmente bilateral y simétrica. • Heterogeneidad clínica y variabilidad inter e intrafamiliar. • Herencia: aislada de tipo mendeliana o asociada a más de 200 sindromes genéticos.

  36. ANTECEDENTES • Prevalencia mundial (Weigong,2000): • 1-6 casos entre 10.000 individuos . • Aproximadamente 25-33% de las cataratas congenitas son heredados. • Prevalencia en Colombia(Tamayo et.al,): • Entre 1295 limitados visuales (1994). • 11.87% catarata. • 10.03% catarata congénita-infantil. • Entre 264 individuos con catarata congénita-infantil (1998). • 57.2%origen genético. • 40.5% autosómica dominante.

  37. ANALISIS MOLECULARES • Análisis de ligamiento. • Estimación de mas de 30 loci responsables de la catarata (Hejtmancik,1998). • Identificación de 11 loci para catarata congenita autosomica dominante. • Caracterización de mutaciones en 6 diferentes genes (1, 2, 10, 13, 21, 22) responsables de las cataratas congenitas. • Presencia de heterogeneidad génica.

  38. ESTUDIO DE CATARATA CONGENITA • OBJETIVO GENERAL • Establecer si el gen de la catarata congenita autosomica dominante no sindromal, en algunas de estas familias colombianas, esta localizada en las regiones cromosómicas 1q22-23, 2q33-35, 21q22.3 o en la región cromosómica 22q11.2-12.2 del genoma humano.

  39. METODOLOGIA • Sujetos de estudio • Selección de 6 familias • Criterios de selección: • Diagnóstico de catarata congénita • Patron de herencia autosómico dominante • Informatividad • Registro de familias • Toma de muestras (consentimiento informado) • Extracción de DNA

  40. RESULTADOS • LIGAMIENTO AL GEN CRISTALINA ALFA Y Cx50 EN DOS FAMILAIS • . VARIABILIDAD INTRAFAMILIAR EN EL TIPO DE CATARATA • UNI Y BILATERALIDAD EN LA MISMA FAMILIA • DETECCION DE DOS MUTACIONES NUEVAS EN ESOS DOS GENES • ALGUNOS NO-AFECTADOS, TENIAN LA MUTACION CAUSAL: MISMA DE LOS OTROS FAMILIARES AFECTADOS • VARIABILIDAD INTERFAMILIAR

  41. EL PAPEL DE LA GENÉTICA EN EL ESTUDIO DE LA SORDERA E HIPOACUSIA

  42. DETERMINACION DE FRECUENCIA DE LAS MUTACIONES 35delG Y 167delT EN EL GEN DE Cx26 EN POBLACION SORDA DE BOGOTA Nancy Y. Gelvez Bact. Margarita M. Olarte Bact. Martalucía Tamayo F. MD. MSc

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