NEUROKOGNITIVE DYSFUNKTIONEN: eine häufig übersehene ‘komorbide’ Entität bei Substanzabhängigkeit

1. NEUROKOGNITIVE DYSFUNKTIONEN:eine häufig übersehene ‘komorbide’ Entitätbei Substanzabhängigkeit Appenzeller Suchtsymposium Kenneth M. Dürsteler-MacFarland, 16.09.2010 Bereich Abhängigkeitserkrankungen Forschungsgruppe Substanzstörungen

2. Inhaltsüberblick • Neuronale Veränderungen bei Substanzabhängigkeit • Neurokognitive Dysfunktionen bei abhängigen Menschen • Beschwerden von Patienten bzgl. neurokognitiver Dysfunktionen • Betroffene neurokognitive Funktionen bei opiatabhängigen Patienten • Relevanz von neurokognitiven Dysfunktionen bei abhängigen Menschen • Mögliche Anpassungen in der Behandlung substanzabhängiger Patienten • Beispiele neuropsychologischer Forschung bei abhängigen Menschen Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

3. Scientific advances over the past 20 years have shown that drug addiction is a chronic, relapsing disease that resultsfrom the prolonged effects of drugs on the brain. As with many other brain diseases, addiction has embedded behavioral and social-context aspects that are important parts of the disorder itself. Recognizing addiction as a chronic, relapsing brain disorder characterized by compulsive drug seeking and use can impact society’s overall health and social policy strategies and help diminish the health and social costs associated with drug abuse and addiction. Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

4. Strukturelle Veränderungen im Tier • Widespread But Regionally Specific Effects of Experimenter- Versus Self-Administered Morphine on Dendritic Spines in the Nucleus Accumbens, Hippocampus, and Neocortex of Adult Rats Robinson et al (2002) Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

5. Post-mortem Befunde im Menschen • Hypoxic/ischaemic brain damage, especially pallidal lesions, in heroin addicts Andersen & Skullerud (1999) Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

6. Kortikale Oxygenierung nach IV DAM Nach Gabe von IV DAM akuter Anstieg des deoxygenierten und Abfall des deoxygenierten Hämoglobins im Kortex Stohler, Dürsteler, Störmer, Seifritz, Hug, Sattler-Mayr, Müller-Spahn, Ladewig, Hock: Drug Alcohol Depend 1999;57:23-8. Hock, Störmer, Dürsteler, Müller-Spahn, Ladewig, Stohler: Ann Neurol 1999;45:134-5. IV DAM (120 mg / 30 s) Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

7. Oxygenierung nach IV DAM und Placebo Effekte von IV DAM (300 mg/30 s) auf [HbO2] und [HbR] im frontalen Kortex Effekt von IV DAM (300 mg/30 s) auf SpO2, Index Finger Effekte vonIV NaCl(5 ml/30 s) auf [HbO2] und [HbR] im frontalen Kortex Stohler et al (1999) Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

8. Sauerstoffsättigung nach IV Opioiden In 56% der IV DAM Patienten fiel SpO2 unter 90%, in 37% unter 85%. In IV MET Patienten traten keine ausgeprägten Desaturierungen auf. Dürsteler-MacFarland, Störmer, Seifritz, Hug, Müller-Spahn, Ladewig, Stohler: Addiction 2000;95:285-7. Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

9. Strukturelle und funktionelle Hirnveränderungen Frontal and cingulate gray matter volume reduction in heroin dependence: Optimized voxel-based morphometry (Liu et al, 2009) Brain Blood Flow SPET Imaging in Heroin Abusers (Botelho et al, 2006) Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

10. [NAA] mmol/kgwet weight Controls Patients Controls Patients Metabolische Hirnveränderungen N-Acetylaspartat ist bei heroin-abhängigen Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen im frontalen Kortex und im anterioren Cingulum um 7% reduziert. NAA-Reduktionen sind i.d.R. assoziiert mit neuronalen Schäden oder Zelltod, verminderter neurokognitiver Leistung oder schlechtem funktionellem Outcome (Ende, 1997). Gray matter White matter Haselhorst, Dürsteler-MacFarland, Scheffler, Ladewig, Müller-Spahn, Stohler, Seelig, Seifritz: Neurology2002; 58:305-7. Yücel et al: Mol Psychiatry 2007; 12: 691-702. Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

11. Funktionelle Veränderungen im Ruhezustand und im stimulierten Zustand Neuronal, physiological and brain-behavioural abnormalities in opiate-addicted individuals (Yücel et al, 2007) Dysfunctional connectivity patterns in chronic heroin users: An fMRI study(Liu et al, 2009) Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

12. Resümee #1 • Kompulsiver Substanzkonsum ist mit strukturellen und funktionellen Hirnveränderungen assoziiert • Dies gilt sowohl für das Tier wie für den Menschen • Allerdings sind die Forschungsergebnisse nicht konsistent und die gefundenen Hirnveränderungen weder störungsspezifisch noch substanzspezifisch, und im Allgemeinen eher diffus • Die gefundenen Hirnveränderungen können vielen Faktoren geschuldet sein. Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

13. Neurokognitive Funktionen/Dysfunktionen • Neurokognitive Funktionen umfassen einfache und komplexe kognitive und motorische Verhaltensphänomene, die mit neuronalen Informationsverarbeitungsprozessen zusammenhängen (Lawlor, 2002): • Aufmerksamkeit und Konzentration • Lernen und Gedächtnis • Motorische und kognitive Impulskontrolle • Kognitive Flexibilität (Umstellfähigkeit im Denken und Handeln) • Abstraktes Denken, Planen und Entscheiden, kreatives Handeln • Kognitive Dysfunktionen können dabei als Veränderung der Interaktion neuronaler Netzwerke bzw. unterschiedlicher Subsysteme verstanden werden (Spitzer, 1997). Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

14. Neuronale Veränderungen und neurokognitive Dysfunktionen • Inwieweit die gefundenen neuronalen Veränderungen bei abhängigen Menschen mit neurokognitiven Dysfunktionen zusammenhängen, ist noch nicht geklärt (Ersche, 2006; Rogers, 2001; Yücel, 2007) • Dennoch mehren sich die Hinweise, dass auch neurokognitive Dysfunktionen bei abhängigen Menschen gehäuft vorkommen. Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

15. Prävalenz neurokognitiver Dysfunktionen bei substanzabhängigen Patienten • Neuropsychologische Studien haben mehr oder weniger konsistent gezeigt, dass Substanzabhängigkeit mit hohen Raten neurokognitiver Dysfunktionen assoziiert ist (Bates, 2005; Block, 2002; Darke, 2000; O'Malley, 1992; Streel, 2005; Zink, 2001 ) • Je nach Patiengruppe, Setting und Erhebungsmethode finden sich messbare Defizite bei 1/3 bis 2/3 der Patienten in einem oder mehreren Teilbereichen • In den meisten Studien liegen die Gruppenmittelwerte jedoch nicht im “defizitären” Bereich. Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

16. Beschwerden von substanzabhängigen Patienten: „I ha jo ne Egge ab“ • Befragungen von substanzabhängigen Patienten haben hohe Prävalenzraten bezüglich neurokognitiver Beschwerden geliefert • Von 500 befragten Kokainkonsumenten berichteten 65% relevante Konzentrationsschwierigkeiten und 57% Gedächtnis-probleme (Washton et al, 1984) • Im Vergleich zu nicht konsumierenden Kontrollpersonen gaben Ecstasykonsumenten häufiger an, dass sie Schwierigkeiten mit prospektiven Gedächtnisleistung hätten (Heffernan et al, 2001; Rodgers et al, 2003; Heffernan et al, 2010). Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

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18. Betroffene neurokognitive Funktionen bei opiatabhängigen Patienten • Insbesondere scheinen verschiedene Teilfunktionen der Aufmerksamkeit, des Lernens und Gedächtnisses, des Planens sowie der Impulskontrolle beeinträchtigt zu sein (Clark et al, 2006; Darke et al, 2000; Davis et al, 2002; Ersche et al, 2005 & 2006; Mintzer & Stitzer, 2002; Ornstein et al, 2000) • Hierfür sprechen auch die Ergebnisse aus Tierexperimenten (Hepner, 2002; Li et al, 2001; Sala et al, 1994; Tramullas et al, 2008). Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

19. Neurokognitive Leistung von opiat-abhängigen bei Eintritt und nach 3 Monaten in Substitutionsbehandlung • Neuropsychologische Studien bei opiatabhängigen Patienten in Erhaltungsbehandlungen mit Methadon legen nahe, dass neurokognitive Defizite in diesem Kollektiv • gehäuft vorkommen • unterschiedliche Bereiche betreffen können • kein homogenes Muster aufweisen • auch nach längerer Abstinenz nicht vollständig remittieren • einer Vielzahl von Faktoren geschuldet sein können. Darke et al, 2000; Davis et al, 2002; Ersche et al, 2005; Ersche et al, 2006;Grant et al, 2000; Mintzer & Stitzer, 2002; Ornstein et al, 2000; Specka et al, 2000; Strang & Gurling, 1989; Gruber, 2006; Piratsu et al, 2007. Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

20. 250 sec MMT 240 230 220 DAM 210 200 190 180 Baseline Follow-up Figure Complex Test:Arbeitstempo Main effect:F[1,34]=5.37;p=.0027 Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

21. 28 27 MMT 26 sec 25 24 23 DAM 22 21 Baseline Follow-up Stroop Farb-Wort-Interferenztest:Kognitive Inhibition Gelb Blau Rot Grün Main effect:F[1,35]=11.52p=0.002 Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

22. 32 Anzahl korrekter Figuren 31 30 DAM 29 28 27 MMT 26 25 Baseline Follow-up Fünf-Punkte-Test:Figurale Produktivität Main effect:F[1,35]=7.25,p=0.011 Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

23. 440 Anzahl korrekter Zeichen 430 420 410 DAM 400 390 MMT 380 370 Baseline Follow-up d2 – Fehlerkorrigierte Leistung: Fokussierte Aufmerksamkeit Main effect:F[1,35]=11.54, p=0.002 Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

24. 14 Anzahl korrekter Figuren 13.5 MMT 13 12.5 DAM 12 11.5 11 10.5 Baseline Follow-up Rey Visual Learning Test:Wiedererkennen Main effect:F[1,35]=4.02; p=0.048 Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

25. 13 Anzahl korrekter Wörter 12.5 12 11.5 DAM 11 MMT 10.5 10 9.5 Baseline Follow-up Rey Auditory Verbal Learning Test: Kurzzeitgedächtnis (Abruf #3) Trommel VorhangGlockeKaffeeSchule Interaction:F[1,35]=10.16; p=0.003 Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

26. Wichtigste Ergebnisse der Studie • Bei Behandlungsbeginn zeigten mehr als 50% des Kollektivs signifikante Abweichungen von den Normwerten; mehr als ein Drittel der Patienten zeigten signifikante Defizite im visuellen und, weniger ausgeprägt, im verbalen Gedächtnis und etwa ebenso vieleoffenbarten Leistungs-einbussen in Teilfunktionen der Aufmerksamkeit • 7 Patienten zeigten deutliche Defizite in den exekutiven Funktionen • Nach 3 Behandlungsmonaten fanden sich zahlreiche Verbesserungen, aber immer noch häufig Gedächtnisdefizite • Substitutionsbehandlungen scheinen sich nicht negativ auf neurokognitive Funktionen auszuwirken. • Ergebnisse sind konsistent mit anderen Studien (Darke et al, 2000; Davis et al, 2002; Galynker et al, 2007; Gruber et al., 2006; Herning et al, 2003; Ornstein et al, 2000; Strang & Gurling, 1989; Mintzer & Stitzer, 2002). Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

27. Ätiologie neurokognititver Dysfunktionen bei substanzabhängigen Patienten • Ätiologie bislang unklar (Brust, 2002; Ersche & Sahakian, 2007; Gruber et al, 2007; Yücel et al, 2007). • Aus klinischer Sicht nebensächlich angesichts der potentiellen Auswirkungen für die Behandlung und den vermuteten Einfluss auf die Alltagsfunktionen und die Lebensqualität der Patienten (Aharonovich et al, 2006; Baewert et al, 2007; Sadek et al, 2007). • Besseres Verständnis der neurokognitiven Funktionen und der Einsatz neuropsychologischer Tests wäre deshalb wünschens-wert, zumindest bei jenen Patienten, die “ungenügend” auf die Behandlung ansprechen (Bates et al, 2006; Davies et al, 2005; Meek et al, 1989; Streel et al, 2005). Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

28. Relevanz neurokognitiver Dysfunktionen bei Substanzabhängigkeit • Dysfunktionale Planungs-, Entscheidungs- und Impulskontroll-mechanismen können kompulsive Konsummuster unterstützen • Defizitäre Aufmerksamkeits- und Gedächtnisfunktionen können die Wirkung von psychosozialen Therapien mit psychoedukativen und kognitiven Schwerpunkten vermindern oder die pharmakologische Therapie-Adhärenz gefährden • Auf der Interaktionsebene können missverstandene neurokognitive Dysfunktionen zu nachhaltigen Schwierigkeiten und schlimmstenfalls zu Behandlungsausschlüssen und Therapieabbrüchen führen. Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

29. Neurokognitive Dysfunktionen sind bei substanzabhängigen Patienten mit „minderem“ Behandlungsoutcome assoziiert • Abhängige Patienten mit neurokognitiven Defiziten weisen im Vergleich zu jenen ohne Defizite ungünstigere Behandlungsergebnisse auf: • höhere Abbruchraten in stationären und ambulanten Behandlungen • weniger Erfolg beim Erreichen von Behandlungszielen • schnellere Rückfallraten nach Behandlungsabschluss • tiefere Teilnahmeraten an der Nachbehandlung • erhöhtes Risiko, sich nicht an die Medikation zu halten • schlechtere Langzeitverläufe bzgl. Abhängigkeit und anderer wichtiger Lebensbereiche (z.B. Job, Lebensqualität). z.B. Aharonovich, 2006; Blume, 2005; Brewer, 2008; Carpenter, 2006; Fals-Stewart, 1994; O'Leary, 1979; Pitel, 2007; Passetti, 2008; Sadek, 2007; Teichner, 2002; Turner, 2009; Waldrop-Valverde, 2006; Waters, 2003; Wilson, 2006 Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

30. Resümee #2 • Etwa 33-67 % der abhängigen Menschen, die eine Behandlung aufsuchen, weisen (in mindestens einem Bereich) neurokognitive Defizite auf • Neurokognitive Dysfunktionen begünstigen die Fortführung oder Wiederaufnahme des Substanzkonsums trotz Wissen um negative Konsequenzen oder Nachweis von Schäden • Neurokognitive Defizite sind mit höheren Abbruchraten und anderen negativen Behandlungsergebnissen assoziiert • In der Behandlungspraxis finden neurokognitive Dysfunktionen wenig Berücksichtigung. Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

31. Mögliche Anpassungen in der Behandlung substanzabhängiger Menschen • Informationen in kurzen Einheiten, langsam und wiederholt darbieten • Informationen immer über verschiedene Sinneskanäle vermitteln • Wichtige Bezugspersonen als Wiederholer einbeziehen • Checklisten und Erinnerungshilfen einführen • Sitzungslänge verkürzen, Frequenz erhöhen • Gruppengrösse reduzieren • Weniger Bereiche als üblich pro Sitzung behandeln • Zu Beginn der Behandlung auf einfache Themen fokussieren, komplexe Sachverhalte erst später angehen. Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

32. Mittels funktioneller Bildgebung und anderen Messmethoden untersucht die experimentelle Neuropsychologie heute u. a. neuronale Funktionskorrelate bei Gesunden und abhängigen PatientInnen. Mittels neuropsychologischer Paradigmen, z.B. Stroop oder Go/NoGo-Paradigm, kann auf allfällige Dysfunktionen rückgeschlossen werden. Yang et al, Hum Brain Mapp 2009; 30:766-75 Beispiele neuropsychologischer Forschung bei abhängigen Menschen Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

33. Experimente zur selektiven Reizverarbeitung Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

34. Selektive Verarbeitung von Drogenreizen:Attentional Bias Cue x Group Interaction F[3,73] =2.94; p=0.039 Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

35. Startle Reflex und emotionale Verarbeitung Startle reflex is a defensive response Response matching hypothesis: The magnitude of the reflex is INCREASEDwhen the organism is fearful (fear-potentiated startle) The magnitude of the reflex is DECREASED when the organism is “feeling good” (Lang et al, 1990) Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

36. Startle-Reaktionen indirekter, bewusst nicht beeinflussbarer Indikator für die subjektive emotionale Valenz eines Stimulus bzw. Ereignisses zuverlässiges Mass für die motivationale Ausrichtung eines Organismus Einsatz in der Psychiatrie (z.B. Schizophrenie, Angststörungen, Persönlichkeitsstörungen, Abhängigkeitserkrankungen) • Über Kopfhörer löst ein akustischer Schreckreiz (105 dB, 50 ms) den Lidschlussreflex aus • Elektroden zeichnen die Aktivität des Musculus orbicularis oculi auf Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

37. Paradigma der affektiven Startle-Modulation Startle response (μv) International Affective Picture System (IAPS)by Peter Lang (1968) Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

38. Affektmodulierte Startle-Reaktionen (I):veränderte Valenz von Drogenreizen p=0.013 Cue x Group Interaction (F[3,73]=2.67; p=0.061) Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

39. Affektmodulierte Startle-Reaktionen (II):positive vs. negative Valenz von Drogenreizen p<.0001 Cue x Group interaction (F[3,76]=32.8; p<.001) Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

40. DANKE FÜR IHR INTERESSE UND IHRE AUFMERKSAMKEITUnterstützt durch:Schweizerischer NationalfondsBundesamt für Gesundheit Freiwillige Akademische Gesellschaft Kenneth Dürsteler-MacFarland Forschungsgruppe Substanzstörungen kenneth.duersteler@upkbs.ch www.upkbs.ch Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

41. Neurocognitive Impairment:An Underdiagnosed Comorbid Entity in the Treatment of Substance Use Disorders Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |