Doc.MUDr Tomáš Sechser,CSc .

1. Aplikace farmakokinetiky v klinické praxi.Terapeutické monitorování léčiv.Vliv onemocnění na farmakokinetické vlastnosti a účinek léčiv. Doc.MUDr Tomáš Sechser,CSc.

2. Východiska a úpravy farmakoterapie Terapeutická intervence Farmakokinetika Farmakodynamika PK PD Monitorování terapeutických a toxických účinků 6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 tosc@volny.cz

3. Terapeutická a farmakoterapeutická intervence • Terapeutická intervence farmakoterapeutická i nefarmakoterapeutická opatření • Racionální farmakoterapie farmakoterapie → účinná, bezpečná, úsporná 6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 tosc@volny.cz

4. Terapeutická intervence … jsou veškerá opatření, která se používají k prevenci i léčbě onemocnění … zahrnuje opatření farmakologická (léčivé látky, léčivé přípravky a zdravotní prostředky) i nefarmakologická (dietní, režimová) používaná pro diagnostiku i terapii. 6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 tosc@volny.cz

5. Terapeutické intervence … zahrnuje veškerá opatření, která je třeba v léčbě (nebo prevenci) použít s cílem dosažení optimální léčby – tj. nejúčinnější, nejbezpečnější, ale i nejúspornější léčby a tedy léčby klinicky i nákladově nejefektivnější. 6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 tosc@volny.cz

6. Optimální léčba – tj. nejúčinnější, nejbezpečnější, ale i nejúspornější léčba a tedy léčba klinicky i nákladově nejefektivnější.  Farmakoterapie racionální 6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 tosc@volny.cz

7. Racionální farmakoterapie Racionální farmakoterapie je koncepce definující principy, zásady a pravidla výběru, používání a hodnocení farmakoterapeutických intervencí s cílem zavádět účinnou(klinicky efektivní), bezpečnou, ale i úspornou (nákladově efektivní) farmakoterapii. 6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 tosc@volny.cz

8. Principy racionální farmakoterapie • Princip implementace zásad medicíny založené na důkazech • Princip používání věrohodných (validních) informací • Princip implementace národní lékové politiky • Princip efektivního hodnocení a rozhodování • Princip kontinuální edukace zdravotníků i pacientů 6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 tosc@volny.cz

9. Principy optimální farmakoterapie • Princip terapeutické intervence • Princip přístupu orientovaného na pacienta a jeho nemoc • Princip vědeckého a transparentního výběru léčivých látek • Princip porovnávání intervencí a určování priorit • Princip monitorování a hodnocení farmakoterapeutické intervence 6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 tosc@volny.cz

10. Terapeutická intervence …. je vnitřně složitě strukturovaný pojem; jde o komplexní proces, jehož sestavení má určité zásady a pravidla, která je třeba – s ohledem na efektivitu výsledného procesu – respektovat. „disease-oriented approach“ Nikoli pouze přístup charakterizující používaný lék 6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 tosc@volny.cz

11. Farmakoterapeutická intervence …. je identifikována formou způsobem i cílem poskytování v klinické praxi 6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 tosc@volny.cz

12. Forma farmakoterapeutické intervence zahrnuje specifickou implementaci poznatků o struktuře farmakoterapeutické intervence • poznatky o farmakokineticko-farmakodynamických vztazích léčivých látek a je obsahujících léčivých přípravků • poznatků o nemocném a jeho nemoci: diagnóza a parametry charakterizující klinické výsledné ukazatele Způsob farmakoterapeutické intervence zahrnuje poznatky o vzájemných vztazích zvažovaných alternativ a o možných důsledcích a rizik kombinací farmak (nežádoucí účinky, interakce). Cílem farmakoterapeutické intervence je žádoucím způsobem ovlivnit pacienta a jeho zdravotní stav; dosahuje účinné a bezpečné farmakoterapie při respektování požadavků na úspornost na její poskytování 6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 tosc@volny.cz

13. Principy racionální farmakoterapie • Princip implementace zásad medicíny založené na důkazech • Princip používání věrohodných (validních) informací • Princip implementace národní lékové politiky • Princip efektivního hodnocení a rozhodování • Princip kontinuální edukace zdravotníků i pacientů 6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 tosc@volny.cz

14. Principy medicíny založené na důkazechEBM • Medicína založená na důkazech je svědomité, jasné, a rozumné použití nejlepších současně dostupných důkazů při rozhodování při péči o jednotlivé pacienty. nebo také: • Medicína založená na důkazech je integrace nejlepšího důkazu získaného výzkumnou činností s klinickou zkušeností a hodnotami pacienta. 6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 tosc@volny.cz

15. Nejlepší důkaz Nejlepší důkaz znamená nejlepší dostupný externí důkaz. Význam, váha nebo závažnost důkazu závisí na způsobu, jakým byl důkaz získán. V současné době existuje řada klasifikací důkazů: největší váhu mají důkazy 1.úrovně (důkazy získané randomizovanými kontrolovanými studiemi nebo systematickými přehledy s metaanalýzami, až po důkazy s nejnižší silou 4.úrovně (názory expertů, konsensuální stanoviska). V souladu s dále uvedenými principy medicíny založené na důkazech se za nejlepší dostupný důkaz považuje co nejlepší odpověď na co nejlépe položenou otázku. 6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 tosc@volny.cz

16. Terapeutická intervencePICO • stanovení diagnózy • výběr vhodného farmaka (farmakokineticko-farmakodynamické vztahy) • volba účinného podávání

17. Stanovení diagnózy klinický obraz laboratorní vyšetření epidemiologická data

18. Výběr vhodného farmaka farmakodynamika farmakokinetika Klinická a nákladová efektivita

19. Volba účinného podávání jednotlivá dávka, denní dávka dávkovací interval doba podávání (doba léčby)

21. Farmakokinetické aspekty • farmakokinetické parametry • vliv faktorů variability na farmakokinetické parametry

22. FARMAKOKINETIKA popisuje časový průběh koncentrací farmaka v tělesných tekutinách a tkáních s cílem predikovat koncentrace farmaka v místech, kde jeho koncentrace nelze změřit (ve tkáních, v místě účinku)  popis absorpce, distribuce a eliminace antibiotika

23. FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY biologická dostupnost - F (%) max. plazmatická koncentrace - cmax (mg/l) vazba na plazmatické bílkoviny - fb (%) distribuční objem - Vd (l/kg) clearance celková - CL (ml.min-1.kg-1) clearance non-renální - CLNR (%) biologický poločas - t1/2 (h)

24. Klinické využití farmakokinetiky • využití populačních farmakokinetických parametrů s cílem určit „obvyklý dávkovací režim“ • Souhrn údajů o přípravku (=SPC), příbalová informace • v klinické praxi – individuální úprava dávkovacího režimu u konkrétního nemocného s přihlédnutím k faktorům ovlivňujícím farmakokinetické parametry daného farmaka v důsledku onemocnění organismu či jiných faktorů

25. FARMAKODYNAMIKA = časový průběh koncentrací antibiotika v organismu ve vztahu k vyvolanému farmakologickému účinku = farmakologický účinek: - antimikrobiální aktivita antibiotika - citlivost mikroba na antibiotikum  predikce optimálního antibakteriálního účinku  predikce výsledku antibakteriální léčby

26. Farmakodynamické aspekty farmakoterapie • nástup účinku • trvání účinku • žádoucí (klinické) účinky • toxické účinky

27. Farmakodynamické aspekty farmakoterapie • klinický účinek - klinicky snadno hodnotitelný, kvantifikovatelný - klinicky obtížně hodnotitelný • toxický účinek

28. Farmakodynamické aspekty farmakoterapie • výsledky léčby - primární ukazatele - sekundární ukazatele • dopady na kvalitu péče • dopady na náklady

29. FARMAKODYNAMICKÉ PARAMETRY ANTIBIOTIK: time above MIC - t > MIC (h) poměr maximální plazmatická koncentrace - cmax : MIC MIC area under the curve (AUC) > MIC - AUC > MIC area under the inhibitory curve - AUIC

30. Vazba antibiotika na plasmatické bílkoviny Pouze nevázaná - volná (fb) frakce antibiotika: - je transportována přes membrány - je předmětem vytváření dynamické rovnováhy na membránách - je farmakologicky účinná Vazba antibiotik: na albumin - většina antibiotik na AAG (a1-kyselý glykoprotein) erythromycin, clindamycin hladiny AAG se zvyšují u traumat a sepsí = je třeba větších dávek antibiotik

31. Závislost účinku antibiotika na koncentraci Antibiotika nezávislá na koncentraci: beta-laktamová antibiotika, vancomycin = účinek závislý na čase = se zvyšující se koncentrací - účinek (rychlost a rozsah) se dále nezvyšuje - PAE se neprodlužuje Antibiotika závislé na koncentraci aminoglykosidy, fluorochinolony, metronidazol = nezávislé na čase = se zvyšující se koncentrací se - účinek (rychlost a rozsah) se dále zvyšuje - PAE se prodlužuje

32. Antimikrobiální aktivita antibiotika A) Baktericidní účinek závislý na čase s minimálním postantibiotickým efektem - β-laktamová antibiotika • (peniciliny, cefalosporiny, aztreonam, karbapenemy) • clindamycin a některé makrolidy (ERY,CLA) • - cílem dávkování je optimalizovat trvání expozice antibiotiku základní farmakodynamický parametr je T above MIC (doba nad MIC)

33. Antimikrobiální aktivita antibiotika B) Baktericidní účinek závislý na koncentraci s výrazným postantibiotickým efektem - aminoglykosidy, chinolony • - cílem dávkování je maximalizovat expozici antibiotiku základní farmakodynamické parametry jsou - AUC/MIC a cmax /MIC

34. Antimikrobiální aktivita antibiotika C) Baktericidní účinek závislý na čase s výrazným postantibiotickým efektem (trvání účinku ve vztahu k AUC) - tetracykliny, azithromycin, ketolidy, streptograminy, vancomycin • - cílem dávkování je optimalizovat množství antibiotika v místě infekce (tkáně) - základní farmakodynamický parametr je AUC/MIC

36. Time > MIC neboli Doba > MIC Peniciliny - Time > MIC => 40% T Cefalosporiny - Time > MIC => 50% T

38. Východiska a úpravy farmakoterapie Terapeutická intervence Farmakokinetika Farmakodynamika PK PD Monitorování terapeutických a toxických účinků 6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 tosc@volny.cz

39. Opakované podávání farmaka s cílem dosáhnout ustáleného stavu v terapeutickém rozmezí Terapeutické rozmezí • dolníhranicekoncentrace farmaka vymezuje asi 50% maximálního terapeutického účinku • horní hranice koncentrace jedefinována toxicitou a NIKOLIV terapeutickým účinkem, projevy toxicity u <5-10% patientů

40. Farmakodynamické faktory v interindividuální variabilitě Účinek farmakain vitrolze popsat jednoduše • Klinicky určovaný vztah mezi koncentrací a účinkem je však složitější a má 4 základní charakteristické proměnné: • Účinnost (potency)ovlivňuje dávkování, ale je relativně málo důležitý • Maximální účinek není totožný s účinnosti a je obvykle důležitější než účinnost. Ale vzhledem ke vzniku nežádoucích účinků závislých na koncentrací jej není nezbytné dosahovat • Sklonje relevantní ve vztahu k dávkovému rozmezí • Individuaální citlivost (variabilita) závisí na vlivech genetických, věku, nemoci a receptorovém účinku farmaka.

41. Monitorování farmakoterapie hodnocením klinického účinku Indikacepotřeba potřeba toxické  dávku  dávku příznaky Furosemid Srdeční  urey otokůTěžká selhání dehydratace hypotenze Carbidopa/DOPAParkinsonova špatnákonfúze nemoc (dyskinézy) blefarospasmuskontroladeprese ThiopentalIndukce přílišná nedostatečná respirační anestézie anestézie anestézie selhání

42. Monitorování farmakoterapie hodnocením výsledků in vitro vyšetření Indikacepotřeba potřebatoxické  dávku  dávku příznaky Warfarintromboembolievysoký INR nízký INR krvácení Thyroxinhypothyreózanízký TSH vysoký TSH hyperthyreóza Statinzvýšený cholesterol AST/CK vysoký TCh myopatie

43. Monitorování antikoagulační terapie Heparin - standardní, nefrakcionovaný hepartin (UFH) krevní srážlivost (trombinovaný čas, APTT, doba srážlivosti podle Lee-Whitea) Nízkomolekulární hepariny (LMWH) - neblokují trombin, proto se v praxi nemonitoruje (jen tzv. hepten) Kumarinové deriváty: • etybiskumacetát Pelentan • warfarin INR (International normalised ratio), protrombinový poměr Quickův čas v sekundách u pacienta INR = --------------------------------------------------- Quickův čas v sekundách nrrmální plazmy ISI (international sensitivity index) mocnina

44. Monitorování farmakoterapie pomocí stanovení koncentrací farmaka v biologických tekutinách (TDM) Koncentrace farmaka kvantitativně koreluje s terapeutickými i toxickými účinky. • Vysoké riziko terapeutického selhání (chybění účinku nebo projevy toxicity? • Terapeutické selhání vzniká obvykle, když: (1) farmakon má nízký terapeutický index (2) farmakon vykazuje vysokou variabilitu ve farmakokinetice v důsledku - saturabilní eliminace - genetických faktorů (špatně metabolisující jedinci) - současné onemocnění - polypragmázie a zvýšené riziko interakcí vždy pamatovat na riziko non-compliance při selhání léčby

45. Opakované podávání farmaka s cílem dosáhnout ustáleného stavu v terapeutickém rozmezí Terapeutické rozmezí • dolníhranicekoncentrace farmaka vymezuje asi 50% maximálního terapeutického účinku • horní hranice koncentrace jedefinována toxicitou a NIKOLIV terapeutickým účinkem, projevy toxicity u <5-10% patientů

46. Telefonické dotazy na hladiny farmak 6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 tosc@volny.cz

47. Farmakinetické faktory interindividuální variability Absorpce obecně maximální v horním GIT – vyprazdňovaní žaludku často ovlivňuje rychlost absorpce, tudíž. AUC zvyšuje metoklopramid/erythromycin a snižují spasmolytika,fenothiaziny a antihistaminika Vliv potravy je těžko predikovatelný můžeabsorpci  (INH, rifampicin nebokaptopril) - nebo  (chlorochin) Farmaka s vysokým first-pass efektem (verapamil, metipranolol) při jídle Specifické účinky určitého jídla mléko/antacida - tetracykliny grapefruitová šťáva – ciklosporin, felodipin/terfenadin First-pass metabolismus (inaktivace před vstupem do systémové cirkulace) lumen střevní insuliny/benzylpenicillin stěna střevníl tyramin/salbutamol játra betalytika - metipranolol, verapamil, lidokain

48. Farmakinetické faktory interindividuální variability Eliminace Renální insuficience přímo ovlivnění ClR a nepřímý účinek na metabolismus v játrech a vliv na vazbu na bílkoviny: - je ovlivněna vazba farmak typu kyselin (např warfarin/fenytoin) hemodialýza (HD)neupravuje sníženou vazbu na albumin, ale transplantace ano - snížená jaterní clearance (napřmetipranolol/nicardipin) závisí na faktorech dialyzability z plazmy při urémii Jaterní insuficience (např cirhosa) ovlivňuje first-pass efekt (1) přímým poškozením funkce hepatocytů (2) “shunting“ přímo do systémové cirkulace - zvýšení biologické dostupnosti (BA) někdy násobně - pro-drug activace může být těžce postižena, např u IACE - současná hypoalbuminémiekomplikuje situacipokud volná frakce farmaka ovlivňuje clearance - určité jaterní nemoci minimálně ovlivňují farmakokinetiku, např. akutní virová hepatitida

49. Farmakinetické faktory interindividuální variabilityFaktory ovlivňující metabolismus cestou P450 1) INDUKCEfarmaky a jinými chemikáliemi z prostředí - zvýšený metabolismus snižuje dostupnost mateřských látek (pokud není metabolit aktivní) • obecně specifické z hlediska enzymu látka indukovaná Isoforma polycycklinické aromatické hydrokarbony z cigaretového kouřeCYP1A antikonvulzívaCYP3A chronický alkoholismus, aceton a isoniazidCYP2E1 (2) INHIBICEsoučasně podávanými farmaky - kompetitivní antagonismus nebo specifické isoformynapř.CHINIDIN (2D6) • Hem-Fe vazbanapř. CIMETIDIN, KETOKONAZOL, ERYTHROMYCIN. - „sebevražedné“ inhibitorynapř.perorální antikoncepce (ethinyl oestradiol) a barbituráty (3) GENETICKÝ POLYMORPHISMUS v rámcigenů CYP . • subjekty vykazují extenzivní nebo žádný metabolismus farmak biotransformovaných určitými specifickým P450s. • Nejlépe známým jeCYP2D6 až u 10% bělochů • až 20 alel je známo a typovatelné PCR-RFLP (FARMAKOGENOTYPOVÁNÍ).

50. Farmakinetické faktory interindividuální variability Metabolismus – vliv P450 (Relativní podíl hlavních isoenzymů P450 na metabolismus farmak u lidí) • Proteiny obsahující hem • odpovědné za většinu • biotransformací – fáze I • řada enzymů - 12 genových rodin • Xenobiotika – různě substráty, ale jsou vysoce liposolubilní • CYP3A4 je hlavní izoforma u lidí extrahepatální - ve střevní stěněl.