Ensaios clínicos / Profiláticos Randomizados: Desenho,Viéses e Análise.

1. Ensaios clínicos / Profiláticos Randomizados: Desenho,Viéses e Análise. Sonia Regina Lambert Passos Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas (IPEC/Fiocruz)

2. Histórico Pocock, S.J.1997 Lind (escorbuto - século XVIII); Edward Jenner (vacina contra varíola) Conceito de randomização - Greenwood and Yule 1915; Ensaio de estreptomicina (1948) - randomizado com grupo controle. Cegamento - Ferguson et al., 1931. Fundamentos - Bradford Hill.

3. Hierarquização dos estudos primários farmacológico-clínicos • IRevisões sistemáticas e metanálises de ensaios clínicos randomizados comparáveis (homogeneidade), com validade interna e mínima possibilidade de erro alfa. • Ensaios clínicos randomizados com desfecho e magnitude de efeito clinicamente relevantes, correspondentes à hipótese principal em teste, com adequado poder e mínima possibilidade de erro alfa. • II Revisões sistemáticas de estudos de casos e controles e de coortes • Ensaios clínicos randomizados de menor qualidade metodológica • Estudos de intervenção não-randomizados • Coortes e estudos de casos e controles bem conduzidos, com baixo risco de vieses e acaso • III Estudos não-analíticos: séries e relatos de casos • IV Opinião de especialistas • [ Harbour R, Miller J. A new system for grading recommendations in evidence based guidelines. BMJ 2001; 323: 334-36.]

4. Maior parte do conhecimento científico aplicado na área da saúde não provém de estudos experimentais

5. Definição e indicaçãoFriedman, L M.; 1985; Rothman & Greenland, 1998 • Estudo prospectivo que compara o efeito e o valor de intervenção em seres humanos, utilizando grupo controle. • Ensaios clínicos; ensaios de campo; intervenção comunitária. • Fase : I farmacologia clínica e toxicidade; II efeito de tratamento inicial; III comparativos IV inquéritos pós-comercialização • Ideal - Aleatorizado e duplo-cego

6. Protocolo e Manual de ProcedimentosFDA - Good Clinical Practice, 1997; Meinert. C. L.; 1986 • Uma questão primária • Justificativa e objetivos geral e específicos • Uma ou mais intervenções • Variáveis respostas: mortalidade geral ou específica; incidência de uma doença; complicação ou efeito adverso específico; alívio sintomático; achado clínico; exame laboratorial.

7. Estrutura dos estudos com delineamento experimental

8. Limites da intuição médica no diagnóstico e tratamento • Estudos clínicos constituem pré-requisito para licenciamento de fármacos e imunobiológicos pelas agências reguladoras de cada país; [ANVISA: Portaria nº 107, de 20 de setembro de 1994.] FDA. Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products. May 1998. Www.fda.gov/cder/guidance/index.htm • Estudos com delineamento experimental são considerados melhores fontes de evidência empírica de efetividade de intervenções em saúde.

9. Vantagens • Randomização tende a balancear fatores prognósticos entre os grupos de estudo • Permite a coleta de informações detalhadas • Doses podem ser pré-determinadas pelo investigador • Cegamento dos participantes pode reduzir distorção na aferição de resultados • Assunções dos testes estatísticos costumam ser preenchidas

10. Desvantagens • Capacidade de generalização externa reduzida devido aos critérios de exclusão • Demorado • Amostras grandes • Custo elevado • Problemas éticos • Os indivíduos podem não aderir às intervenções alocadas

11. Questões éticasPincus, Harold Alan; Lieberman, J. A . & Ferris, S.1999 • Recrutamento: autonomia, beneficência, não maleficência, e eqüidade • Consentimento livre e esclarecido • Confidencialidade • Compensação não monetária • Uso de placebo • Comitê de ética em pesquisa (resoluções 196/96; 292/99; 303/2000;304/2000;)

12. Ética • Intervenção é subordinada aos interesses do estudo • Randomização da intervenção • Dúvidas sobre eficácia (ou vantagem). • Estudos (observacionais e experimentais) com seres humanos costumam envolver procedimentos de coleta de dados que podem gerar desconforto ou lidar com informações confidenciais.

13. Salvaguardas éticas para o experimento • Estado de "ignorância relativa" ( Equipoise ) • Evidências prévias em laboratório e animais. • Conhecimento não pode ser obtido por outro meio • Desenho cientificamente bem fundamentado • Investigadores qualificados • Exame do protocolo e do termo de consentimento livre e esclarecido por comitês de ética • Comitês de monitoramento de dados e segurança • Critérios para suspender ou encerrar a pesquisa, considerando interesses do voluntário

14. Limitações dos ensaios clínicos • Éticas (exposições que não podem ser manipuladas); • Complexidade logística e alto custo; • Validade externa limitada pela seleção dos participantes; • Longa duração pode limitar aplicabilidade dos resultados.

15. Experimentos em animais versus ensaios clínicos • grau de controle sobre as condições do experimento é menor nos estudos experimentais em seres humanos, comparado aos experimentos em animais. • menor variabilidade genética, controle rígido da intervenção e do ambiente físico, menor variabilidade nas respostas. • limites econômicos e éticos são mais flexíveis (grau de incerteza que motiva um ensaio clínico tem que ser maior do que para um estudo experimental).

16. Fases de experimentação de novos fármacos e imunobiológicos Estudos pré-licenciamento i. Estudos pré-clínicos • laboratório: propriedades químicas, físicas e biológicas e processo de produção; outras observações que sirvam de base à intervenção proposta. • modelos animais: indicativos de eficácia potencial e de limites de segurança para uso em humanos.

17. Fases de experimentação de novos fármacos e imunobiológicos ii. Estudos clínicos: Fase I • primeiros estudos em seres humanos (ênfase em segurança); • pequeno número (20-40) de voluntários sadios ou em fase avançada da doença; • orientação farmacológica: absorção, distribuição, metabolismo e excreção; • monitoramento intensivo de efeitos e relação com dose; • podem ser randomizados, cegos e controlados com placebo; • vacinas: dosagem; tolerância; hipersensibilidade; indicações preliminares de imunogenicidade

18. Estudos clínicos: Fase I (exemplo) • Phase I safety and antigenicity of TA-GW: a recombinant HPV6 L2E7 vaccine for the treatment of genital warts. Thompson et al. Vaccine, 17:40-9, 1999. • Estudo duplo-cego, randomizado, controlado com placebo de proteína recombinante de HPV; • 42 homens sadios alocados em grupos com diferentes doses e esquemas vacinais; • Monitoramento de eventos adversos, alterações hematológicas e bioquímicas do sangue • Avaliação de imunidade celular e humoral • Resultados: segurança e imunogenicidade demonstrada; • dose e esquema para fase II foram escolhidos

19. ii. Estudos clínicos: Fase II • avaliação de eficácia e segurança; • viabilidade da intervenção (tolerância; logística e custo); determinação de dose e esquema de administração; • desfechos de interesse para fase III; • 25 - 100 voluntários da população-alvo para intervenção; • podem ser randomizados, cegos e controlados com placebo, mas de curta duração.

20. Estudos clínicos: Fase II (exemplo • Phase IIa Safety and Immunogenicity of a Therapeutic Vaccine, TA-GW, in Persons with Genital Warts. Lacey et al. J Inf Dis 179:612-8, 1999. • Estudo aberto, não controlado; • 27 voluntários com verrugas genitais, receberam 3 doses de antígeno; • 5 / 27 com desaparecimento das verrugas em 8 semanas; • Resultados considerados promissores para futuros estudos de eficácia (randomizados, duplo-cego, controlado com placebo)

21. ii. Estudos clínicos: Fase III eficácia comparada entre intervenções; indicações para comercialização; interações farmacológicas; eventos adversos; grande número de participantes (centenas); acompanhamento mais prolongado que fases anteriores; necessariamente randomizados; preferencialmente duplo-cego.

22. Estudos pós-comercialização (Fase IV) eventos adversos raros; novas indicações terapêuticas; podem ser condição para licenciamento; desenho observacional ou experimental.

23. Estudo de equivalência Intervenção x Controle ativo Avaliar se intervenção sob teste é pelo menos, tão eficaz quanto intervenção convencional (“não inferioridade). • H0 (não equivalência): p1 - p2 > 5% • Ha: Limite inf. I.C. 90% ( p1 - p2 ) < 5%

24. Correlação entre fases de desenvolvimento em humanos e tipos de estudo

25. Desenho de estudo • Randomizado • Não-randomizado concurrente • Histórico • Cross-over • Fatorial • Alocação ou randomização de grupo • Híbridos • Estudos de equivalência

26. População de estudo • Definir a população de estudo e elegibilidade (critérios de seleção). • Tamanho amostral. • Admissão dos indivíduos: recrutamento; parâmetros de base antes da intervenção; TCLE;entrada formal no ensaio; processo de alocação / aleatorização.

27. Tamanho amostral • Principal propósito do ensaio (Qual a principal medida de resultado?) • Como os dados serão analisados (comparação de proporções ou médias). Nível de significância. • Qual resultado é previsto com o tratamento padrão • Qual a menor diferença clínicamente relevante que seria indesejável não detectar.

28. Parâmetros a serem estipulados para a formula estatísticaPocock, SJ. Clinical Trials, 1997 • P1 (% sucesso no tratamento padrão) e P2 (%) no alternativo. • 1-  = o nível de confiança usado para detectar diferença. •  = Erro tipo I (falso positivo). •  = Erro tipo II (falso negativo) • 1 -  = o grau de certeza (poder) que, se uma diferença existe, ela será detectada.

29. Exemplo: Tamanho amostral para cada desfecho  = 0,05 ;  = 0,20; perda entre 15 a 20% • Desfecho Diferença N • Abandono 22% 210 • S.Depressivos 24% 170 • Recaídas 12% 316 • Avidez cocaína 1,4 (média) 210

30. Recrutamento dos sujeitos • Otimização do tempo e planejamento realístico. • Varia com o tipo e tamanho do estudo (duração, setting, uni ou multicêntrico). • Envolvimento dos recrutadores. • Estratégias: busca ativa de grupos alvo, mídia, sensibilização da comunidade.

31. Exemplos de estudos com delineamento experimental Randomized trial of efficacy of benznidazole in treatment of early Trypanosoma cruzi infection (Andrade et al. The Lancet 348:1407-1413, 1996).

32. Exame de base • Análise da comparabilidade entre os grupos (testes estatísticos não se aplicam à verificação do sucesso da randomização) Altman & Dore. 1990 Randomisation and baseline comparisions in clinical trials The Lancet 20 (335): 149 – 153. • Estratificação e sub-grupos • Variáveis prognósticas • Variáveis respostas (cura, remissão, morte, soroconversão, tempo até o evento) ou toxicidade (eventos adversos)

33. Características socio-demográficas (%) nos dois grupos de intervenção (N = 105 cada grupo)

34. Idade na admissão Nefazodone (verde) e Placebo (rosa). N = 105 em cada grupo.

35. Tratamento prévio (qual instituição) e freqüência de consumo de cocaína (%). n = 105 em cada grupo

36. Gravidade da dependência [média (desvio padrão) ] antes do início da intervenção (n = 105 em cada grupo).

37. O processo de randomização • Alocação em grupos experimentais através de processo formal, baseado no acaso, sem influência de decisões clínicas, com probabilidade controlada pelo investigador. • Visa controlar viés de seleção e variáveis de confusão (prognósticas). • Métodos de alocação fixa: simples (geração de números aletórios na razão 1:1); em blocos (força uma distribuição equilibrada dentro de sub-grupos); estratificada (blocos permutados aleatórios em cada estrato ou minimização). • Métodos de alocação ajustada: ao equilíbrio das características de base ou à resposta a intervenção.

38. Métodos de randomização • Consistem em procedimentos operacionais padronizados • Gerar uma seqüência de números aleatórios com regras estabelecidas de correspondência com as intervenções a serem comparadas

39. Importancia • Estudos com proteção inadequada contra desvendamento apresentaram odds ratios em média 30% a 40% maiores do que ensaios com esquemas adequados. Schultz KF, 1995. JAMA; 274(18):1456-8.

40. Effectiveness of intravenous streptokinase (SK) thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. (GISSI).

41. Desequilíbrios entre os grupos podem resultar da randomização simples Probabilidade de desequilíbrios nos tamanhos dos grupos é inversamente proporcional ao tamanho da amostra. Desequilíbrio acentuado entre grupos é improvável com amostras grandes (>200). Desequilíbrios pequenos são mais freqüentes, porém têm pequeno impacto no poder estatístico

42. DESIGN AND ANALYSIS OF CLINICAL TRIALSSHEIN-CHUNG CHOW & JEN-PEI LIU

43. A intervenção • Descrição da intervenção. • Grau de cegamento • Entrevistas de evolução (critérios de avaliação) • Monitoramento da adesão (compliance): duração do estudo; simplicidade da intervenção; dispensação; exames laboratoriais. • Procedimentos para quebra de cegamento e interrupção da intervenção. • Controle do término (close-out).

45. Propósitos da randomização . Reduzir o viés de seleção: quando características prognósticas do paciente não afetam diferencialmente a composição dos grupos em comparacão: p. ex. tempo de doença, métodos diagnósticos, cuidados diferentes. . Controlar variáveis de confundimento não aferidas ou desconhecidas (produzir uma comparação balanceada). Quantificar erros aleatórios. . Prevenção do desvendamento do esquema de aleatorização e dos códigos para mascaramento.

46. Cegamento proteção contra subjetividade na informação, na observação e na análise dos dados. Níveis (componente "cego") 1. Simples: participante 2. Duplo: participante e equipe de campo 3. Triplo: participante, equipe de campo e analista dos dados intervenções devem parecer idênticas

47. Objetivos do cegamentos: Evitar viéses no manejo do tratamento, na avaliação dos desfechos clínicos e na análise dos dados devidos ao conhecimento da intervenção. Preservar a similaridade dos grupos quanto a variáveis que possam influenciar o desfecho, ao longo do estudo.

48. Vieses potenciais em ensaios abertos (influenciada pelo conhecimento dos grupos de intervenção): Afeta a percepção dos desfechos de interesse - Expectativas do paciente quanto aos efeitos da intervenção. - Expectativas do profissional de saúde (inclusive avaliação desfechos objetivos). . Afeta o follow-up: - Decisões terapêuticas alternativas ou manipulações deliberadas / inconscientes do tratamento inicialmente randomizado (inclusive suspensão). . Pode afetar a adesão ao tratamento (motivação para entrar ou permanecer no estudo) . Afeta a escolha da análise estatística e critérios de inclusão na análise (caso não for por intenção de tratar).

49. Procedimentos para mascaramento: • preparação de fármacos ou vacinas em apresentação e embalagens idênticas (tamanho, cor, sabor, textura, forma, odor). • codificação das embalagens (etiquetadas com número de registro e data/hora admissão). • alocação dos participantes segundo seqüência aleatória dos códigos.

50. Procedimentos para mascaramento: • registro do código da intervenção em instrumento de coleta de dados • função de tratamento e de avaliação do efeito devem ser preferencialmente separadas.