Kostní metastázy u karcinomu prostaty a ostatních urologických nádorů. Současná doporučení pro podávání bisfosfonátů

1. Kostní metastázy u karcinomu prostaty a ostatních urologických nádorů.Současná doporučení pro podávání bisfosfonátů V.Vít Urologická klinika FN Brno, LF MU

2. Výskyt kostních mts u různých maligních onemocnění Saad F. et al.: Cancer, 2007, 110(8), 1860-1867

3. Incidence a mortalita karcinomu prostaty

4. Karcinom prostaty – detekce podle stádií

5. Kostní diseminace a kvalita života • Kostní metastázy způsobují závažné kostní příhody(SRE): • Bolesti • Patologické zlomeniny • Míšní komprese (7%) • Hyperkalcemii • Anemie při myelosupresi • Následky kostních příhod • Potřeba ozáření nebo operace (4% mortalita) • Ztráta funkční nezávislosti • Snížení kvality života • Kratší přežití

6. Mechanizmus vzniku kostních mts

7. Lokalizace fraktur u karcinomu prostaty Léčba bisfosfonáty u 11-30% pacientů až po patologické fraktuře Léčba bisfosfonáty v průměru za 362 dní od dg kostních mts

8. Karcinom prostaty – přežití po vzniku kostní příhody Medián doby do vzniku kostní příhody vs.medián přežití měsíce 1.Delea T et al. Oncology. 2004;67:390-396. Sandler A et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550. 2.Lipton A et al. Cancer. 2000;88:1082-1090. Miller K et al. N Engl J Med. 2007;357:2666-2676. 3.Berenson JR et al. N Engl J Med. 1996;334:488-493. Kumar SK et al. Blood. 2008;111:2516-2520. 4.Saad F et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594.

9. Cíle léčby kostních metastáz • Snížení rizika vzniku kostní příhody • (tzv. SRE- Skeletal Related Event: patologická fraktura, kompresivní fraktura páteře, hyperkalcemie) • Oddálení vzniku kostní příhody • Prodloužení života a zvýšení kvality života • Analgetický účinek Coleman. Cancer. 1997;80(suppl. 8):1588-1594.Lipton A. Toward New Horizons: The future of Bisphosphonate Therapy. The Oncologist 2004; 9: 38-48

10. Bisfosfonáty • Syntetické analogy pyrofosfátu • Aktivace v kostech – aktivity a přežití osteoklastů, redukce kostní resorpce. • 1. generace – ( bez N v molekule) – etidronát, klodronát • 2. generace – ( 1x N) - pamidronát, ibadronát • 3. generace – ( 2x N) - zoledronát

11. Výsledky randomizovaných studií účinnosti 1. a 2. generace bisfosfonátů oproti placebu na kostní bolest u pacientů s karcinomem prostaty léčivoautor N primární cílvýsledek etidronát Smith 19891 57 bolestneprokázáno klodronát Elomaa 19922 99 bolestneprokázáno klodronát Strang 19973 55 bolestneprokázáno klodronát Kylmäla 19974 57 bolestneprokázáno + estramustin Mitox/Pred Ernst 20035 204 bolestneprokázáno ± i.v.klodron i.v. pamidronát Small 20036 378 bolestneprokázáno 1. Smith JA. J Urol 1989;141:85-87; 2. Elomaa I, et al. Int Urol Nephrol 1992;24:159-166; 3. Strang P, et al. Anticancer Res 1997;17:4717-4721; 4. Kylmäla T, et al. Br J Cancer 1997;76:939-942; 5. Ernst DS, et al.J Clin Oncol 2003;21:3335-3342 6. Small EJ, et al. J Clin Oncol 2003;21:4277-4284.

12. Pamidronát v indikaci karcinomu prostaty Neprokázán rozdíl oproti placebu pamidronát 90 mg placebo Pacienti se SRE Průměrná roční četnost SRE ______ N = 378 0.4 3 P = 1.0 0.3 P = 0.942 2 25% 25% Roční SMR/ rok 1.56 1.51 Podíl SRE 0.2 1 0.1 0 0 celkem celkem Small EJ, et al. J Clin Oncol 2003;21:4277-4284.

13. P = 0.54 Studie NCIC CTG: mitoxantron/prednisone +/- klodronát u pacientůs HRPC Klodronát neprokázal účinnost ve zvýšení četnosti paliativní odpovědi oproti placebu 50% 46% 39% 40% 30% % pacientů 20% 10% 0% klodronát placebo Ernst DS, et al. J Clin Oncol 2003;21:3335-3342.

14. Kyselina zoledronová: výsledky klinických studií • Zometa® signifikantně snižuje riziko vzniku kostní příhody o 36%, p= 0.0021 • Doba do vzniku první kostní příhody je Zometa® - 488 dní vs. placebo - 321 dní p=0.0092 • Zometa® prodlužuje přežití u pacientů s karcinomem prostaty o 2.6 měsíců oproti placebu p= 0.1033 • Zometa® prokázala klinicky a statisticky signifikantní analgetický účinek u pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty oproti placebu p= 0.0344 1. Saad F, et al. Journal of the National Cancer Institute, June 2004: 879-882. 2. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882 3. Saad F, et al. Presented at: American Urological Association Annual Meeting; April 26-May 1, 2003;Chicago, Illinois. Abstract. 1472 4. Eastham J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;23:393S. Abstract 4561

15. Proč Zometa u karcinomu prostaty ? • Pouze u přípravku Zometa® byl prokázán klinicky signifikantní účinek i u metastazujícího karcinomu prostaty • Pouze Zometa® je registrována pro léčbu metastazujícího karcinomu prostaty Saad F, et al. Journal of the National Cancer Institute, June 2004, 879-882 ; Souhrn údajů o přípravku Zometa, 4.6.2007.

16. Schválené indikace u jednotlivých i.v. bisfosfonátů

17. Artist’s depictions based on preclinical studies. Kyselina zoledronovápřerušuje bludný kruh kostní destrukce Kyselina zoledronová působí přímo v kostní tkáni a přerušuje bludný kruh destrukce- inhibicí aktivity osteoklastů a osteoblastů a zásahem do adheze nádorových buněk Green JR. Oncologist. 2004;9(suppl 4):3-13.

18. Kyselina zoledronová - SPC • Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly demonstrovány následující vlastnosti:

19. Kyselina zoledronová - SPC • In vivo: Inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje mikroprostředí kostní dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenetický účinek, analgetický účinek • In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a pro-apoptotický účinek na nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky, antiadhezivní/antiinvazivní působení.

20. Indukuje apoptózu nádorové buňky Synergie s protinádorovou léčbou Inhibuje cévní novotvorbu Snižuje přilnutí nádoru ke kosti Snižuje migraci nádorových buněk Aktivuje imunitní systém (T buňky) In vitro a preklinická data: kyselina zoledronová vykazuje přímé i nepřímé protinádorové účinky Nepřímý protinádorový účinek Přímý protinádorový účinek In vitro a preklinická data nemusí korelovat s klinickou účinností

21. GEM GEM + ZOL, 25 µM 100 GEM + ZOL, 50 µM 80 GEM + ZOL, 100 µM 60 Životaschopné buňky po 72 hod. (% kontrola) 40 20 0 0 0.0001 0.001 0.01 0.1 1.0 Gemcitabin(µg/ml) Kyselina zoledronová potencuje cytotoxické účinky protinádorové terapie u karcinomu prostaty Přímý protinádorový účinek Docetaxel +/- kys. Zoledronová (ZOL)1 Gemcitabin (GEM) +/- kys. Zoledronová (ZOL)2 1.2 1.0 0.8 × 100 = % životaschopných buněk 0.6 0.4 Docetaxel Docetaxel + ZOL 25 µM 0.2 Docetaxel + ZOL 50 µM 0 0 0.01 0.1 1 10 100 Docetaxel (ng/ml) • Ullén A, et al. Acta Oncol. 2005;44:644-650. • Ullén A, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22. Abstract 1737

22. Zometa v odborných doporučeních pro léčbu metastatického karcinomu prostaty • Doporučené postupy National Cancer Comprehensive Network (NCCN) 20081: • Kyselina zoledronová je klinicky významnou terapeutickou strategií u pacientů s karcinomem prostaty a kostními metastázami • Doporučené postupy Evropské urologické společnosti (EAU)2 • Bisfosfonáty by měly být nabídnuty pacientům s kostními metastázami (klinicky zkoušena byla především kyselina zoledronová), aby se zabránilo kostním příhodám (dop. stupně A) • Doporučené postupy British Association of Urological Surgeons (BAUS)3: • Kyselina zoledronová je v současné době jediný schválený bisfosfonát pro léčbu pacientů s karcinomem prostaty, který prokázal vysokou účinnost v paliaci a prevenci vzniku kostních příhod u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty • Doporučení 3. mezinárodní konference o léčbě karcinomu prostaty 20034: • Kyselina zoledronová se doporuičuje podávat u symptomatických i asymptomatických pacientů s karcinomem prostaty metastazujícím do skeletu 1. National Cancer Comprehensive Network. VI.2008. Prostate Cancer 2008. 2. Heidenreich A, et al. EAU guidelines on prostate cancer. EAU 2008. 3. The British Association of Urological Surgeons. Guidelines on treatment 2005. 4. Carrol PR. 3rd Intern. Consultation on Prostate Cancer, Paris 2003.

23. Směrnice k používání bisfosfonátů u solidních nádorů:doporuční mezinárodního panelu odborníků (2008) „ …kyselina zoledronová je v současné době bisfosfonátem volby pro pacienty s karcinomem prostaty metastazujícím do skeletu Aapro M., Abrahamsson P.A., Body J.J., Coleman R.E., Colomer R., Costa L., Crino L., Dirix L., Gnant M., Gralow J., Hadji P., Hortobagyi G.N., Jonat W., Lipton A., Monnier A., Paterson A.H.G., Rizzoli R., and Thurlimann B. Ann Oncol. 2008;19:420-432.

24. 0.75 0.60 0.45 Měsíční výskyt SREs 0.30 0.15 0 Účinnost a bezpečnost přípravku Zometa - potvrzení v běžné klinické praxi • Podání přípravku Zometa 4mg u pacientů se solidním nádorem a kostními metastázami v doporučeném dávkovacím schématu 1 x 3-4 týdny statisticky významně snižuje výskyt kostních příhody oproti pacientům bez léčby Výskyt kostních příhod v závislosti na podání léčby Snížení o 63% P<.05 0.43 0.16 Bez léčby Zometa v doporučeném dávkovacím režimu(4 mg , 1 x 3--4 týdny) * Výsledky z retrospektivní analýzy Post hoc test,P<.05. Hatoum H et al. ASCO 2007. Poster 6596

25. 0.75 0.60 0.45 Měsíční výskyt SREs 0.30 0.15 0 Nesprávné podávání přípravku Zometa významně snižuje jeho účinnost a ohrožuje pacienty vznikem kostní příhody Výskyt kostních příhod v závislosti na dávkovacím režimu • Zometa u pacientů s kostními metastázami podávaná v méně frekventních dávkovacích režimech: • významné snížení • účinnosti léčby Snížení o 48% P<.05 0.31 0.16 Zometa v doporučeném dávkovacím režimu(4 mg , 1 x 3--4 týdny) ZOMETA v méně frekventních dávkovacích režimech * Výsledky z retrospektivní analýzy Post hoc test, P<.05. Hatoum H et al. ASCO 2007. Poster 6596 SRE: skeletal-related event; kostní příhoda

26. Léčba přípravkem ZOMETA Žádná léčba Dlouhodobé podávání přípravku ZOMETA snižuje výskyt kostních příhod • Časné přerušení léčby přípravkem Zometa zvyšuje riziko vzniku kostních příhod 0.43 0.43 0.43 0.43 0.45 0.37 0.30 0.24 0.18 měsíční výskyt kostních příhod 0.15 0.11 0 31-90 dní 91-180 dní 181-365 dní >365 dní Léčba přípravkem ZOMETA 4 mg jednou za 3-4 týdne vs.žádná léčba Hatoum HT et al. ASCO 2007. Abstract 6596.

27. Doporučení mezinárodního panelu expertů pro klinické použití bisfosfonátů • Pacienti s HRPC mají být léčeni kyselinou zoledronovou z důvodu prevence vzniku kostních příhod a zvýšení kvality života • U pacientů se solidními nádory jinými než je karcinom prsu a prostaty ( ledvina, měchýř) metastazujícími do kostí by měla být zvážena léčba kyselinou zoledronovou. Je nutné zhodnotit celkový stav a očekávané přežití pacienta • Podání BP má být zahájeno okamžitě po zjištění kostních metastáz • Terapie BP vede k významné kontrole bolesti při metastatickém onemocnění kostí Aapro M., Abrahamson PA., Body JJ. et al.: Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumors: recommendations of an Onternational expert panel. Ann Oncol, 2008, 10, 420-433

28. Doporučení mezinárodního panelu expertů pro klinické použití bisfosfonátů • U pacientů s rizikem vzniku osteopenie nebo osteoporózy následkem CHT nebo HT se má zvážit preventivní podání BP, nejvíce důkazů je v současné době pro podání kyseliny zoledronové • Riziko vzniku SRE je trvalé. Doporučuje se podání BP podobu 2 let, a to i v případě, že během této doby dojde u pacienta k výskytu kostní příhody. Dlouhodobější podání závisí na individuálním zvážení lékaře • Přechodné reakce akutní fáze nejsou důvodem k přerušení léčby a lze jim předcházet preventivním podáním analgetik Aapro M., Abrahamson PA., Body JJ. et al.: Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumors: recommendations of an Onternational expert panel. Ann Oncol, 2008, 10, 420-433

29. Doporučení mezinárodního panelu expertů pro klinické použití bisfosfonátů • U pacientů s renální insuficiencí se doporučuje dávky snížit, prodloužit dobu infuse • K prevenci renální toxicity při léčbě i.v. BP mají být pacienti před léčbou dostatečně hydratováni, doporučuje se pravidelně sledovat hladiny sérového kreatininu • Před zahájením léčby BP by měli pacienti absolvovat zubní vyšetření a měla by jim být zdůrazněna nutnost důkladné ústní hygieny Aapro M., Abrahamson PA., Body JJ. et al.: Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumors: recommendations of an Onternational expert panel. Ann Oncol, 2008, 10, 420-433

30. Závěr • Kostní metastázy způsobují závažné kostní příhody • Kostní příhody snižují kvalitu života a zkracují přežití pacienta • Nové léčebné přístupy a prodloužené přežití pacientů zvyšují pravděpodobnost vzniku kostní příhody • Kyselina zoledronová narušuje bludný kruh kostní destrukce a vykazuje protinádorovou aktivitu • Kyselina zoledronová prokázala klinicky významné účinky v léčbě kostních metastáz u karcinomu prostaty • Zometa je jediný bisfosfonát doporučený napříč spektrem guidelines v indikaci karcinomu prostaty metastazujícím do skeletu • Výsledky běžné klinické praxe potvrzují výhody a přínosy léčby přípravkem Zometa ve schválených indikacích • Dlouhodobé podání přípravku ZOMETA snižuje výskyt kostních příhod • Zkoumání možnosti užití v prevenci vzniku kostních metastáz / ZEUS/