Azione teratogena dei farmaci

1. Azione teratogena dei farmaci Dipende da tre fattori: Periodo di gravidanza periodo preembrionario(14�- 32�g ep gest) periodo embrionario(33�- 70� g ep gest) periodo fetale (dal 71� g / 10� Wal termine) Suscettibilit� fetale-per il periodo embrionario l�effetto � limitato all�organo bersaglio Tipo e dose del farmaco

2. Malformazioni fetali Rischio malformativo di base del 3-5% Per il 50 % dei farmaci non ci sono studi controllati Per certe malattie come il diabete e l�epilessia se non curate il rischio � maggiore rispetto all�eventuale effetto teratogeno dei farmaci

3. Classificazione rischio teratogeno farmaci FDA 1979 Categoria. A farmaci considerati sicuri come molte vit. B farmaci senza rischi noti nell�uomo C farmaci con poche informazioni come farmaci di recente introduzione. D farmaci con rischi noti ma spesso indispensabili X farmaci a rischio noto ma non indispens.

4. Problematiche della classificazione I contraccettivi orali sono classificati come X ma le meta-analisi non hanno dimostrato aumento di malformazioni I triciclici sono classificati a rischio D ma i dati disponibili dimostrano al contrario la loro innocuit� La Societ� di teratologia ha consigliato di abbandonare questa classificazione Alcuni paesi utilizzano altre classificazioni fondate comunque su gerarchie di rischio.

5. Assorbimento dei farmaci In gravidanza l�assorbimento gastrico e intestinale � aumentato per diminuzione della motilit� con aumento del tempo di transito del 30-50 %. La secrezione di acidi gastici diminuisce del 40 % con azione sui farmaci a degradazione acida L�assorbimento polmonare dei gas dipende dalla ventilazione alveolaree dalla perfusione polmonare. L�assorbimento cutaneo e mucoso � molto aumentato in ragione della vasodilatazione della pelle

6. Distribuzione dei farmaci (a ) I farmaci somministrati alla madre si distribuiscono anche alla placenta,al feto e al liquido amniotico. Lato materno: aumento del volume plasmatico a partire dalla 12�w-aumento dei liquidi intra ed extracellulari Aumento della massa del tessuto adiposo con persistenza dei farmaci liposolubili come il diazepam e gli anestetici generali.

7. Distribuzione dei farmaci (b ) aumento della frazione libera dei farmaci e quindi dell�efficacia terapeutica per diminuzione dell�albuminemia. Aumento delle alfa 1 e 2 lipoproteine e diminuzione delle alfa 1 glicoproteine alle quali si legano certi farmaci Aumento precoce e stabile della gittata cardiaca di 1,5 l/min,aumento della frequenza cardiaca di 15 b/min Questi fattori alterano la farmacocinetica aumentando il volume di distribuzione dei farmaci e diminuendo le concentrazioni massime.

8. Farmaci e gravidanza il met.epatico depende dai legami con le proteine plasmatiche( in genere diminuito con aumento della frazione metabolizzabile),dalla clearance(aumentata per azione del sistema reticolo endoteliale e dell�attivit� microsomiale)) e dalla perfusione epatica( non modif) L�effetto colostatico degli estrogeni diminuisce l�eliminazione biliare. Metabolismo

9. Farmaci e gravidanza I farmaci sono escreti prevalentemente per via renale ma anche per via biliare e placentare Rene: aumento del flusso plasmatico e della filtrazione glomerulare; conseguenza sono i livelli ematici inferiori a quanto osservato in pregrav.per dosi singole o ripetute mentre per l�infusione continua si ottengono valori basali pi� precoci ma pi� bassi . escrezione

10. Farmaci e gravidanza I fattori che influenzano il passaggio sono: la superficie di scambio i legami con le proteine plasmatiche, il peso molecolare il gradiente di concentrazione. le caratteristiche di liposolubilit�,il pH Passaggio trasplacentare il 99% dei farmaci attraversa la barriera placentare per diffusione semplice secondo la legge di Fick e dunque la nozione di barriera placentare � erronea.

11. Farmaci e gravidanza la superficie di scambio(in relazione con l�epoca gest) i legami con le proteine plasmatiche, il peso molecolare (se il peso molecolare � inferire a 600 dalton attraversano la placenta pi� rapidamente) il gradiente di concentrazione. le caratteristiche di liposolubilit� (� il fattore pricipale sopra 600 dalton) il pH Il flusso placentare e di conseguenza l� attivit� contrattile intensa Patologie materne e fetali

12. Metabolismo fetale Certi medicamenti si concentrano elettivamente in alcuni tessuti come la tetracilina(denti)la clorochina e la fenotiazina(retina) gli antitiroidei, la fentoina e il progesterone(ghiandole surrenali) Gli enzimi epatici idrossilanti sono presenti gi� dal 1� trim ma i farmaci via vena omb. giungono al 60% alla cava inferiore bypassando il fegato .Per l�immaturit� della barriera ematoencefalica una grande quantit� pu� quindi arrivare al cervello Clin Pharmacokinet1997-33-328-LOEHSTEINClin Pharmacokinet1997-33-328-LOEHSTEIN

13. Metabolismo fetale La presenza del liquido amniotico varia la farmacocinetica in gravidanza per la possibilit� di accumulo della sostanza attiva o dei metaboliti prolungando l�effetto fetale anche dopo l�arresto del farmaco liquido amniotico Clin Pharmacokinet1997-33-328-LOEHSTEINClin Pharmacokinet1997-33-328-LOEHSTEIN

14. Banche dati disponibili Reprotox http://reprotox.org Reprorisk http://wwwmicromedex.com/products/pd-reprorisk.htm Toxline http://is.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis-htmlgen?TOXLINE

15. Cumarinici Warfarin(coumadin) Ipoplasia nasale e anomalie delle estremit� epifisarie.Mani corte e tozze anomalie oculari IUGR e anomalie al collo e al SNC Anomalie dal 15 al 25% dei casi se l�assunzione � del 1� trim.

16. Antiepilettici: carbamazepina,acido valproico Rischio di malformazioni 8-10 % 2-3 volte superiore alla popolazione normale OR cumulativa di 14 studi = 2,7( IC 95% 2,0-3,6) Maggiori rischi sono in relazione alle politerapie

17. fentoina Sindrome dismorfica Microcefalia, ritardo mentale,anomalie craniofacciali e cardiache,ipoplasia delle unghie e delle falangi distali.Possibile associazione con il neuroblastoma 10% dei casi presentano la sindrome completa ma nel 30% vi sono alcune di queste manifestazioni

19. Farmaci e gravidanza Metimazolo antitiroideo derivato imidazolico contenente zolfo: anomalie varie gozzo gastroschisi ,atresia delle coane e dell�esofago penicilllamina :sstanza antireumatica specifica rischio cuti laxaMetimazolo antitiroideo derivato imidazolico contenente zolfo: anomalie varie gozzo gastroschisi ,atresia delle coane e dell�esofago penicilllamina :sstanza antireumatica specifica rischio cuti laxa