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ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005

ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Noviembre 2010. Ximena Páez Facultad Medicina ULA. X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010. INTRODUCCIÓN PATOGENIA MOLECULAR III. ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

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ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005

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  1. ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Noviembre 2010 Ximena Páez Facultad Medicina ULA X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  2. INTRODUCCIÓN • PATOGENIA MOLECULAR • III. ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS • IV. FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  3. I. INTRODUCCIÓN 1.Neurodegeneración 2. Envejecimiento y Demencia 3. Enf. Neurodegenerativas Historia Natural Clasificaciones: actual y futura Causas. Mecanismos patogénicos 4. Muerte celular X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  4. Neurodegeneración Autofagia agregación de proteínas ESTRÉS OXIDATIVO apoptosis ? Ciclo celular necrosis DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL degradación de proteínas Excitotoxicidad Priones Inflamación muerte neuronal metales Mal plegamiento de proteínas X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  5. Muerte neuronal en Neurodegeneración X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  6. Tipos de células en el cerebro • Neuronas • Glia • Astrocitos • Oligodendrocitos • Microglia • C. endoteliales X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  7. Dendritas cuerpo Dirección del impulso Axón Una neurona ! núcleo Mielina X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  8. Neurona hipocampal GFP http://www.greenspine.net/en/mGFP_neuron2.html http://www.greenspine.net/en/GFP_neuron.html X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  9. Neuronas y Astrocito http://www.emc.maricopa.edu/faculty/farabee/biobk/08705a.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  10. Neuronas hipocampo (verde) Glia (rojo) http://www.greenspine.net/en/neurons_and_glial_cells.html X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  11. Interacción microglia vasos angiogénesis Microglia Células endoteliales microcirculación http://www.grad.ucl.ac.uk/comp/2008-2009/research/gallery/entries/042.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  12. ¿POR QUÉ MUEREN LAS NEURONAS? * NO se sabe QUÉ las lleva a la muerte en una enfermedad particular * No se sabe si la diversidad de disfunciones celulares son primarias o secundarias X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  13. La muerte neuronal NO es • indiscriminada • Poblaciones específicas • Áreasespecíficas funcional y • anatómicamente conectadas • aunque estén separadas • Ej. Estriado en Enf . Huntington • Hipocampo, corteza en Enf. Alzheimer • Degeneración Transneuronal en ALS, • motoneuronas de corteza y • médula espinal Estriado HD Corteza Hipocampo AD ¿Por qué? X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  14. UBICACIÓN Y EXTENSIÓN DEL DAÑO En la mayoría de las Enf. ND se conoce la localización, pero NO la extensión de la lesión X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  15. Establecer la EXTENSIÓN es difícil - examen incompleto - cuantificación no rigurosa - las neuronas enfermas pueden perder marcadores usados para identificarlas y contarlas Estimación de DISTRIBUCIÓN Y MAGNITUD de muerte debe hacerse con cuidado X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  16. El proceso de MUERTE en la célula ocurre porque: º Se dispara un programa autodestructor º Es dañada por otras células º Es dañada por neurotóxicos X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  17. FACTORES QUE CONTRIBUYEN • A LA MUERTE NEURONAL • Estrés oxidativo: • aumenta ROS y/o disminuyen antioxidantes • Disfunción mitocondrial/falla metabólica • Sobrecarga de calcio intracelular • Excitotoxicidad X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  18. ¿Qué se ve? *PÉRDIDA LOCAL DE NEURONAS Y GLIOSIS REACTIVA *NEURONAS SOBREVIVIENTES - forma y tamaño alterados - reducción de prolongaciones - fragmentación de organelos - vacuolización y condensación de cromatina * INCLUSIONES INTRANEURONALES X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  19. Neuronas dañadas Neuronas dañadas Neuronas sanas X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  20. Neuronas In Vitro Neuronas sanas Neuronas enfermas y muertas http://ladulab.anat.uic.edu/images/neurons.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  21. Neuronas sanas Neuronas lesionadas por hipoxia http://www.sciencedaily.com/images/2009/01/090116175214.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  22. Neurona normal núcleos (azul), LRRK2 proteína kinasa (verde) Neurona degenerada encogida y núcleo comienza a fragmentarse, que expresa LRRK2 mutada (Parkinson) http://www.dana.org/uploadedImages/News_and_Publications/Special_Publications/Articles/4-genetic_discoveries-1.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  23. Neuronas lesionadas (isquemia) Neuronas sanas Cresyl violeta Neuronas con nucleolo intacto y cuerpos de Nissl Neuronas “azul oscuro” luego de daño irreversible Patrón normal de neuronas sanas cuerpo y prolongaciones Hema- toxilina eosina Encogimiento núcleo y vacuolización citoplasma http://www.nf.mpg.de/index.php?id=76&L=1 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  24. TIPOS DE MUERTE NEURONAL * Muerte no deseada: Necrosis * Muerte programada regulada conveniente: Apoptosis * Muerte programada no Apoptótica: Autofagia X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  25. NECROSIS vs. APOPTOSIS X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  26. NECROSIS “Muerte celular incontrolada que lleva a lisis celular, respuesta inflamatoria y potencialmente a problemas de salud” X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  27. NECROSIS “Proceso patológico causado por acción degradativa enzimática, asociado con severo trauma celular. Hay edema mitocondrial, floculación nuclear,lisiscelular descontrolada, respuesta inflamatoria y muerte” X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  28. NECROSIS Muerte celular pasiva Afecta a un grupo de células Vasculitis necrotizante http://www.medscape.com/viewarticle/403759_2 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  29. “Una porción de tejido muere por: pérdida de aporte sanguíneo, corrosión, quemadura o lesión local por enfermedad” Ej. “el infarto” La célula NO se quiere morir... X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  30. Necrosis • En isquemia aguda o trauma • Colapso bioquímico generación de • excitotoxinas, ROS y aumento de calcio • Edema nuclear y mitocondrial, • disolución de organelos y condensación • de cromatina alrededor del núcleo X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  31. Necrosis • Ruptura de membranas nuclear y • plasmática, LISIS • Degradación de ADN por cortes al • azar • Ocurre rápidamente, difícil de tratar • o prevenir X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  32. NECROSIS Falta de ATP en la célula Falta de oxígeno nutrientes Deterioro de la membrana celular Liberación de enzimas causa inflamación X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  33. Mecanismos que inducen Necrosis • Hipoxia/isquemia inhiben respiración aeróbica: disminución de ATP • Generación de especies oxígeno reactivas (ROS) • 3. Defectos en la permeabilidad de la membrana: • daño de la membrana • 4. Alteración de la homeostasis del calcio: • entrada de calcio X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  34. MUERTE NEURONAL POR NECROSIS Entrada excesiva Calcio Disminución de ATP Alteraciones de proteínas y enzimas Calpainas Proteasas no lisosomales ROS y RNS MUERTE NEURONAL X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  35. APOPTOSIS “Procesode autodestrucción celular determinado genéticamente, caracterizado por fragmentación del ADN nuclear, que elimina ADN dañado o superfluo, y células dañadas no queridas o no necesarias” “Serie normal de eventos en una célula que lleva a su muerte” X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  36. APOPTOSIS Autodestrucción activa Afecta a una célula aislada http://www.bmt.tue.nl/research/unit%20descriptions/apoptosis.GIF X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  37. Apoptosis “Parte normal del desarrollo, las células mueren en respuesta a una serie de estímulos, de manera regulada, ordenada” “La célula tiene papel activo en su propia muerte” (suicidio celular) La célula quiere o necesita morirse... X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  38. Ejemplos de apoptosis en el desarrollo y vida adulta • Separación de dedos en • el embrión • Desarrollo de conexiones • neuronales • Remoción células • epiteliales GI • Remoción de glóbulos • rojos viejos • Regulación S. inmune http://mcb.berkeley.edu/courses/mcb130L/Originals/ X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  39. APOPTOSIS Disparo programa muerte celular Señales intracel. caspasas Fragmentación de célula en vesículas Fagocitosis por células vecinas X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  40. Algo anda mal y no se puede reparar Célula sana Lesión a la célula Errores genéticos que resultan del daño Célula intenta repararlos Todos los errores reparados Algunos errores quedan La célula programa eliminarse Lesión adicional Célula incapaz de reparar Célula programa morir por apoptosis http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/illustrations/apoptosisprocess X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  41. Proceso Apoptótico • La célula recibe señales apoptóticas • Serie de cambios bioquímicos y • morfológicos • 3. Activación de caspasas • - Rompen proteínas estructurales • membrana y núcleo • - Activan enzimas que fragmentan e • inhiben enzimas que reparan ADN X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  42. Proceso APOPTÓTICO Bulas de membrana Se frunce la célula cromatina se condensa Formación cuerpos apoptóticos Lisis Cuerpos apoptóticos Colapso núcleo más Bulas http://www.microbiologybytes.com/virology/kalmakoff/baculo/pics/Apoptosis.gif X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  43. Condensación núcleo picnosis Proceso APOPTÓTICO Bulas Fruncimiento de célula Fraccionamiento núcleo cariorrexis Cuerpo apoptótico Fagocito engullendo cuerpos apoptóticos X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  44. Condensación cromatina Marginación cromatina Cromatina heterogenea Reducción volumen Colapso núcleo Fragmentación ADN Cuerpos apotóticos Proceso APOPTÓTICO No derrame de contenidos No inflamación http://www.copewithcytokines.de/apoptosis.gif X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  45. Citoplasma se constriñe Núcleo se condensa en “herradura” APOPTOSIS Célula muriendo Cambios morfológicos Continua constricción Cuerpos apoptóticos http://www.reading.ac.uk/nitricoxide/intro/apoptosis/index.htm X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  46. Cromatina Condensada Células apoptóticas X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  47. Óxido nítrico SH-SY5Y cells Apoptosis por acción de óxido nítrico (NO) Óxido nítrico Neuronas corticales Cambios en citoplasma y núcleo BAX (verde) va a mitocondrias distribución no homogénea http://depts.washington.edu/neurosur/research/images/morrison_5.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  48. *Para ser fagocitadas las células apoptóticas disparan la respuesta de macrófagos traslocando fosfatidilserina al exterior de la membrana * Los macrófagos remueven las células apoptóticas limpiamente X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  49. Leucocito Fagocitosis de célula apoptótica Célula apoptótica http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/illustrations/apoptosismacrophage.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  50. Disparadores NECROSIS VS. APOPTOSIS Expresión genética APOPTOSIS Daño celular Contenido retenido NECROSIS Contenido liberado FAGOCITOSIS Reconocimiento de cuerpos apoptóticos INFLAMACIÓN NO INFLAMACIÓN X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

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