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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas. QUÍMICA FARMACÊUTICA II HIPNOANALGÉSICOS (Analgésicos Opióides). Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas - 2012. ÓPIO látex de cápsulas imaturas de Papaver somniferum. morfina.
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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II HIPNOANALGÉSICOS (Analgésicos Opióides) Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas - 2012
ÓPIO látex de cápsulas imaturas dePapaversomniferum morfina Opiáceos :analgésicos estruturalmente relacionados à morfina Morfina Codeina Papaverina Opióides: compostos sintéticos, semi-sintéticos, naturais ou endógenos que interagem com receptores opióides no SNC Kerly, 2010
1833 químicos da Macfarlane-Smith (Edimburgo-Escócia) isolamento e purificação de morfina em escala comercial 1853 seringa hipodérmica uso injetável da morfina Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim Paracelso (1490-1541) Friedrich Wilhelm Sertürner (1783-1841) 1803 isolamento da morfina: atividade analgésica láudano preparado hidroalcoólico de ópio em pó com propriedades analgésicas MORFEU deus grego dos sonhos alcalóide cristalino, branco e amargo Kerly, 2010
1925 proposição da estrutura química da morfina 1881 identificação de grupos funcionais da morfina morfina Sir Robert Robinson (1886-1975) Universidade de Oxford Prêmio Nobel em Química em 1947 investigação de produtos naturais de importância biológica, especialmente alcalóides 1952 síntese total da morfina 1968 validação por cristalografia de raios-X da estrutura proposta por Robinson Kerly, 2010
1970s receptores na membrana das células nervosas que interagiam com opióides morfina e derivados opióides sintéticos não eram os ligantes naturais dos receptores 1975 isolamento de compostos endógenos com atividade opióide encefalinas “kaphale” “da cabeça” R = Tyr Gly Gly Phe Leu-encefalina R Met-encefalina Kerly, 2010
Identificação de outros opióides endógenos -endorfina dinorfinas endomorfinas (tetrapeptídios) 1 = OH-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2 2 = OH-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2 R R = Tyr Gly Phe Gly Kerly, 2010
RECEPTORES OPÓIDES Kerly, 2010
SEMELHANÇAS ESTRUTURAIS morfina porção tiramínica meperidina metadona encefalinas Kerly, 2010
ESTRUTURA DA MORFINA – OPIÓIDE EXÓGENO 3 1 morfina A 4 11 10 12 B 16 D caráter básico 15 E 13 9 morfina 3D 14 5 C 6 8 7 configuração absoluta 5(R), 6(S), 9(R), 13(S), 14(R) isômero natural ( ) ou levorrotatório isômero (+ ) sintético e sem atividade analgésica forma de T Kerly, 2010
Receptor hipotético e farmacóforo ligação iônica - + 2 interações de van der Waals e hidrofóbicas GRUPO PROTONÁVEL forma T RECEPTOR OPIÓIDE ANEL AROMÁTICO triângulo farmacofórico ligação H GRUPO DOADOR OU ACEPTOR DE LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO
FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA ( )-morfina ( )-morfina Base fraca morfina protonada (forma ionizada da base): interação com receptor morfina neutra ou base livre (forma não-ionizada): Acesso ao SNC via BHE Kerly, 2010
DESENVOLVIMENTO DE ANÁLOGOS DE MORFINA
6-etilmorfina codeína (ClogP 1,3) morfina (ClogP 1,2) 6-acetilmorfina diamorfina (heroína) (ClogP 1,6)
* * em relação à morfina R redução de insaturação 8 diidromorfina 7 ainda bioativo!
MUDANÇA DE GRUPOS FUNCIONAIS E ADIÇÃO DE NOVO GRUPO EM C-14 R = CH3 oxicodona ~ morfina 3 R = H oximorfona 2,5x morfina 14 C 6 8 14-H por 14-OH atividade analgésica 7
SUBSTITUIÇÃO NO NITROGÊNIO o tamanho do substituinte regula a potência e atividade intrínseca frenteao receptor N-CH3 propriedades agonistas troca por N-CH2CH=CH2 antagonista em quase todos os tipos de receptores opióides
Há limites na extensão/natureza da cadeia n-alquílica? AGONISTA ANTAGONISTA • 3 a 5 átomos • de carbonos • insaturação • pequenos anéis
AGONISTAS X ANTAGONISTAS Haveria sítios extras de ligação no receptor ? região extra de interação? região extra de interação? região extra de interação? região extra de interação?
Interações de N-alilmorfinas região de interação dita antagonista interação forte equatorial região de interação dita agonista interação fraca axial atividade mais voltada a antagonista
AGONISTAS X ANTAGONISTAS Interações de N-feniletilmorfinacom sítio hipotético equatorial região de interação antagonista região de interação agonista axial atividade mais voltada a agonista
14 -hidroxila N substituinte em posição equatorial Influência do grupo 14-hidroxila região de interação antagonista interação forte equatorial axial impedimento estérico ANTAGONISTA PURO! região de interação agonista NALOXONA
DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA Morfinanos • Resultantes da remoção do anel D da morfina
DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA Benzomorfanos (benzazocinas) Resultantes da remoção dos anéis C e D da morfina
DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA 4-Fenilpiperidinas Resultantes da remoção dos anéis B, C e D da morfina a nila a a
DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA Difenilpropilaminas • Resultante da remoção dos anéis B, C, D e E da morfina levopropoxifeno