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TROMBO : FORMACIÓN DE UN COÁGULO EN LOS VASOS SANGUÍNEOS.

TROMBOSIS. TROMBO : FORMACIÓN DE UN COÁGULO EN LOS VASOS SANGUÍNEOS. EMBOLO : DESPRENDIMIENTO DE COÁGULO QUE MIGRA Y OCLUYE A DISTANCIA VASOS SANGUÍNEOS. TROMBOFILIA : ALTERACIONES SANGUÍNEAS QUE PREDISPONEN A FORMAR TROMBOS.

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TROMBO : FORMACIÓN DE UN COÁGULO EN LOS VASOS SANGUÍNEOS.

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  1. TROMBOSIS TROMBO: FORMACIÓN DE UN COÁGULO EN LOS VASOS SANGUÍNEOS. EMBOLO: DESPRENDIMIENTO DE COÁGULO QUE MIGRA Y OCLUYE A DISTANCIA VASOS SANGUÍNEOS. TROMBOFILIA: ALTERACIONES SANGUÍNEAS QUE PREDISPONEN A FORMAR TROMBOS. TROMBOFILIAPRIMARIA: CAUSAS HEREDITARIAS. TROMBOFILIASECUNDARIA: CAUSAS ADQUIRIDAS. • RUDOLPHVIRCHOW (1846). Tríada: • - ALTERACIÓN EN EL FLUJO SANGUÍNEO. • ALTERACIÓNENLOSCOMPONENTESDELASANGRE. • ALTERACIONES EN LA PARED VASCULAR.

  2. TROMBOFILIA • Combinación de factores genéticos y no genéticos. • Alelos como la MTHFR predisponen a la trombosis solo en presencia de otros factores de riesgo hereditarios o adquiridos. • Pacientes con más de un factor de riesgo heredado tienen mayor probabilidad de sufrir un evento trombótico .

  3. TROMBOSIS • Desbalance entre el proceso de formación y degradación de fibrina. Formación de un coágulo obstructivo. • Incidencia anual: 1/1000 • (en relación con la edad: jóvenes 1/10.000, ancianos 1/100) • TROMBOFILIA (Egeberg 1965) • Tendencia a desarrollar trombosis ( hereditaria o adquirida). • Generalmente se aplica a un grupo de pacientes con: • trombosis atípica • edad temprana • recurrencia frecuente • historia familiar • localización inusual • severidad desproporcionada

  4. SÍNDROMEDEHIPERCOAGULABILIDAD. FISIOPATOLOGÍA. Existen alteraciones de algunos de los mecanismos de la regulación antitrombótica de la hemostasia: • SISTEMA DE ANTITROMBINA III. • SISTEMA DE TROMBOMODULINA, PROTEÍNA C, PROTEÍNA S. • SISTEMA DE PROSTACICLINAS. • SISTEMA FIBRINOLITICO. • HIPERESTIMULO DE FACTORES PROCOAGULANTES.

  5. FACTORES DE RIESGO PARA TROMBOSIS VENOSA

  6. FACTORES DE RIESGO PARA LA TROMBOSIS ARTERIAL TIPOS MÁS FRECUENTES: TROMBOSIS CORONARIA AGUDA. TROMBOSIS CEREBRAL. TROMBOSIS MESENTERICA. • Edad >50 años • Sexomasculino • Arterioesclerosis • Tabaquismointenso • Hipertensión • Diabetesmellitus 7. Hipertrigliceridemia 8. ColesterolLDL 9. Historiafamiliar 10. Policitemia 11. Obesidad 12. Sedentarismo

  7. TV TA Deficiencia de Antitrombina (AT III) Deficiencia de PC Deficiencia de PS Factor V Leiden Protrombina 20210 Hiperhomocisteinemia + + + + + + - - + - ? + CAUSAS GENETICAS BIEN ESTABLECIDAS En el 75 % de las familias trombofílicas:

  8. CAUSAS DE HIPERCOAGULABILIDAD EN ESTADOS TROMBOFÍLICOS HEREDITARIOS A. Deficienciadeinhibidoresdelacoagulación B. Aumentoenlosniveles ó ensufunciónfactoresdecoagulación 1.- Resistencia a la proteína C activada / F VdeLeiden. 1.- Disminucióndeproteína C. 2.- ProtrombinamutadaG 20210 3.- AumentodefactoresVIII, IX, XI 2.- DisminucióndeproteínaS. 4.- Aumentodelipoproteína“a” (Lpa) 5.- Disfibrinogenemia 3.- Disminucióndeantitrombina III. 6.- Hiperhomocistinemia 7.- Deficienciadeplasminógeno 8.- Aumento de inhibidor de fibrinolisis activado por trombina (TAFI)

  9. ATIII PK K HMWK XIIa XII Ca+2 VIIa FT VII FT FT HMWK VII XIa XI IX IXa Ca+2 VIIa X VIIIa X VIII Ca+2 FT Xa V Va Ca+2 II IIa-TROMBINA XIIIXIIIa Ca+2 Fibrinógeno Fibrina soluble FIBRINA ESTABLE

  10. ANTITROMBINA III (AT III)1965, Egeberg • alteración heterogénea  184 variantes genéticas • (68 mutaciones tipo I y 116 mutaciones tipo II) • (+ de 250 mutaciones diferentes descriptas) • herencia autosómica dominante • no se han reportado homocigotas • (deficiencia completa incompatible con la vida) • heterocigotas: 40 - 50 % del nivel normal de AT III • prevalencia • en población normal 0.2 % • en familias trombofílicas 4 % (0,5-7,5%) • riesgo x 5, trombosis entre 15 y 30 años (60% antes • de 60 años)

  11. PK K HMWK FT XIIa XII Ca+2 VII VIIa FT FT HMWK XIa XI IX ATIII IXa Ca+2 VIIa X VIIIa X VIII Ca+2 FT Xa V Va Ca+2 HCII II IIa-TROMBINA XIIIXIIIa Ca+2 Fibrinógeno Fibrina soluble FIBRINA ESTABLE COAGULACIÓN IIa-TROMBINA

  12. COFACTOR II DE LA HEPARINA • Deficiencia de cofactor II de la heparina • Inserción T exón 2 (Japón) / deleción 2 nt (Italia) • Se requieren estudios confirmatorios

  13. PK K HMWK FT XIIa XII Ca+2 VII VIIa FT FT HMWK XIa XI IX IXa Ca+2 VIIa X VIIIa X VIII Ca+2 FT Xa PS V V Va Ca+2 APC II IIa-TROMBINA PC EPCR XIIIXIIIa Ca+2 TM-IIa Fibrinógeno Fibrina soluble FIBRINA ESTABLE COAGULACIÓN IIa-TROMBINA

  14. TROMBOMODULINA (TM) • Se han detectado variaciones en la secuencia del gen de TM que podrían afectar su expresión o función. • Asp468Tyr • Ala455Val • Ala25Thr • Se requieren estudios confirmatorios, defecto raro y probablemente heterogéneo.

  15. DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C (PC) Griffin (1980). Herencia autosómica dominante. 160 mutaciones diferentes. 1 Homocigota. 1 Doble heterocigota. 1 Heterocigota + otro factor (20% FVL). Prevalencia: en población normal 0,8 % en familias trombofílicas 5,7 % Heterocigota riesgo x 6,5 - trombosis a media edad (40a).

  16. DEFICIENCIA DE PROTEÍNA S (PS) Comp et al. (1984). Herencia autosómica dominante. 126 mutaciones diferentes . 1 Homocigota. 1 Doble heterocigota. Heterocigota + otro factor (40% FVL). Prevalencia: en población normal <1% en familias trombofílicas 6 % Heterocigota riesgo x 2, trombosis antes de 40 años.

  17. APCr Y MUTACIONES EN EL FV 1993, Dahlbäck (APCr). 1994, Bertina (APCR / 80 % FV Leiden). Factor V Leiden (FVL / FV Q506): Mutación en el exón 10 del gen de FV (1691 GA). Arg506Glu, se pierde un sitio de clivaje por APC. Actividad procoagulante normal. Deficiente inhibición por APC. Prevalencia: En Argentina 2.9 %. • Ausente en Asia, Africa y Australia. • En población normal caucásica: 4-7 % • En familias trombofílicas 40 % (asociaciones con P20210 y deficiencias de PC y PS). Heterocigota riesgo x 7. Homocigota riesgo x 80 (prevalencia 1/5000).

  18. PROTROMBINA 202101996, Poort Protrombina: codificada por un largo gen de 21 Kb (cromos. 11 p11-q12) con 14 exones y 13 intrones, tiene una región 5’ no codificante y una región 3’ no codificante con un rol regulatorio en la expresión del gen. Protrombina 20210 • sustitución G  A en el nucleótido 20210 (región 3’ no codificante) • sitio polyA más efectivo (formación) RNAm y expresión de proteína • se observan niveles elevados de protrombina plasmática • Prevalencia en Argentina 2.6 % en población normal caucasica: 2-4 % (extremadamente raro en no caucásicos) en pacientes con primer episodio de trombosis: 6-16% en familias con trombofilia: 18 %(asociaciones con PS, FVL) • incremento de 2,8-3 veces en el riesgo de sufrir trombosis venosa

  19. FACTOR VIII (FVIII) FVIII >150% se ha asociado con riesgo x 2.7 (F VIII >200% riesgo x 11) Prevalencia: en población normal 11 % en familias trombofílicas 19-25 % La causa del aumento de FVIII es parcialmente conocida. Asociaciones con  FvW.

  20. PK K HMWK FT XIIa XII Ca+2 VII VIIa FT FT HMWK XIa XI IX TFPI-Xa IXa Ca+2 VIIa X VIIIa X VIII Ca+2 FT Xa V Va Ca+2 II IIa-TROMBINA XIIIXIIIa Ca+2 Fibrinógeno Fibrina soluble FIBRINA ESTABLE COAGULACIÓN IIa-TROMBINA

  21. INHIBIDOR DEL FACTOR TISULAR (TFPI) Extremadamente raro. Mutación Pro151Leu en el exón 7 del gen: Riesgo aumentado. Otras 4 mutaciones: Val 264 Met / T 384 C en exón 4 / C 33 T intrón 7 No presentan aumento de riesgo. Se requieren estudios confirmatorios.

  22. FACTORES DE LA CASCADA DE COAGULACIÓN NIVELES AUMENTADOS DE FACTOR IX y XI Prevalencia en la población trombótica 20% Riesgo x 3 en FIX y x 2 en FXI AUMENTOS de FACTOR VIII (FVIII)   FVIII >150% se ha asociado con riesgo x 2.7-3 (F VIII >200% riesgo x 11) Prevalencia en población normal 11 % en familias con trombofilia 19-25 % La causa del aumento de FVIII es parcialmente conocida (determinada a nivel génico) Asociaciones con  FvW.

  23. PK K HMWK PAI FT XIIa XII Ca+2 VII VIIa FT FT HMWK XIa XI IX IXa Ca+2 VIIa X VIIIa X VIII Ca+2 FT Xa V Va Ca+2 II IIa-TROMBINA Plasminógeno tPA XIIIXIIIa Ca+2 Scu-PA Fibrinógeno Fibrina soluble FIBRINA ESTABLE Plasmina COAGULACIÓN IIa-TROMBINA

  24. SISTEMA FIBRINOLÍTICO HIPO/DISPLASMINOGENEMIA Defecto raro, se requieren estudios confirmatorios DEFICIENCIAS DE t-PA Se requieren estudios confirmatorios TAFI 438 G/A  factor protector PAI • Polimorfismo 4G/5G (inserción/deleción)afecta la transcripción • 4G  5G crea sitio adicional para la unión de un inhibidor = respuesta atenuada a factores de transcripción = nivel PAI •  en presencia de factores ambientales y/o enfermedades que estimulan expresión • 4G/4G  aumentos de PAI (niveles relacionados con lípidos, obesidad, resistencia a insulina, inflamación crónica), riesgo de TA y enfermedad cardiovascular

  25. HIPERHOMOCISTEINEMIA METILENTETRAHIDROFOLATOREDUCTASA (MTHFR) MTHFR C677T Polimorfismo bastante común (aproximadamente 38%), consiste en la sustitución CT en el nucleótido 677, cambiando un residuo alanina por una valina, (alteración de un aminoácido altamente conservado en la enzima). Esta variante de la MTHFR presenta un 50% de actividad enzimática y es termolábil ante condiciones específicas de inactivación por calor. Aumenta 10 veces el riesgo de hiperhomocisteinemia leve o moderada • 50% de pacientes no seleccionados heterocigotas (no asociado a hiperhomocisteinemia) • 15% de pacientes no seleccionados homocigotas (asociado a hiperhomocisteinemia en asociación con deficit de folato vitamina B12 o B6 ) Polimorfismo en Cistationin -sintetasa: inserción CBS 844ins68, asociado a aumento de la homocisteína.

  26. HIPERHOMOCISTEINEMIA Leve o moderada es factor de riesgo independiente para trombosis (arterial y venosa). Niveles elevados de homocisteína plasmática pueden deberse a disturbios en la alimentación (déficit de folato, vitamina B12 , B6) o a causas de origen genético (MTHFR, cistationin -sintetasa).

  27. PREVALENCE OF THREE PROTHROMBOTIC POLYMORPHISMS: FACTOR V G1691A, FACTOR II G20210A AND METHYLENETETRAHYDROFOLATE REDUCTASE (MTHFR) C 677T IN ARGENTINA Valeria Genoud1, Mercedes Castañon1, Joyce Annichino-Bizzacchi2, Jorge Korin3, Lucía Kordich1 on behalf of the Grupo Cooperativo Argentino de Hemostasia y Trombosis Pacientes: 418 dadores no relacionados (21-65 años) de diferentes regiones del país, con ausencia de antecedentes trombóticos o hemorrágicos Asociaciones de dos factores de riesgo: 3 casos FVL + MTHFR 2 casos P20210 + MTHFR Thrombosis Research 2000; 100: 127-131

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