Management delle pazienti con Sindrome di Turner

1. Management delle pazienti con Sindrome di Turner Tutor Prof.ssa MC Salerno AIF Maria Tufano

2. Rosa, 14 anni Motivo della visita: mancata progressione dello sviluppo puberale in paziente con pregressa diagnosi di MICI (colite indeterminata) PESO 90°-95° pc Altezza 5°-10° pc BMI >95° pc Collo tozzo Cubito valgo Asimmetria dei triangoli della taglia Sviluppo puberale: P2 B1 adipomastia

3. Rosa, 14 anni

4. Rosa, 14 anni • Emocromo: trait talassemico • Indici infiammatori: nella norma • Test di funzionalità d’organo: AST/ALT 57/93 U/L • Profilo tiroideo con autoanticorpi: nella norma • ACTH, cortisolo, IGF1: nella norma • FSH:128 (5-30); LH 20 (5-60) • Rx polso: corrispondente a 12 anni, brevità del IV metacarpo • Ecografia pelvi: utero prepubere; ovaie non visualizzate • CARIOTIPO STANDARD: MOSAICISMO 45 X; 46 X (MARKER)

5. Background L’incidenza della sindrome di Turner è di 1:2-4000 nate vive 50- 60% 20- 30% Cariotipo 45,X Mosaici (45,X/46,XX) Anomalie strutturali del cr. X: - Isocromosoma del braccio lungo del cromosoma X - Delezione braccio lungo o corto del cr. X - Cromosoma X ad anello Presenza del cr. Y o di una parte di esso Anomalie strutturali del cr. Y (isocromosomi del braccio lungo e cromosomi dicentrici

6. Diagnosi postnatale • Differenza nell’età mediana della diagnosi a seconda del cariotipo e del fenotipo. • Nel 15% la diagnosi viene fatta alla nascita, nel 26% durante l’adolescenza, nel 38% in età scolare-prescolare.

7. Aspettifenotipici • Attaccatura bassa dei capelli posteriormente • Cubito valgo • Nevi melanocitici • Pterigio del collo • Collo corto e tozzo • Orecchie deformate o ruotate ad impianto basso • Torace a scudo con lateralizzazione dei capezzoli • Palato ogivale con denti affollati

8. COMUNICAZIONE DELLA DIAGNOSI RICERCA PATOLOGIE ASSOCIATE RICERCA CROMOSOMA Y

9. Apparato Possibili alterazioni Frequenza Osteoarticolare Bassa statura 95-100 Ridotta densità minerale ossea 50-80 Cubito valgo 50 Brevità del 4° matacarpo 35 Ginocchio valgo 35 Torace “a scudo” 30 Displasia congenita dell’anca 20 Scoliosi 10 Deformità di Madelung 5 Riproduttivo Insufficienza ovarica prematura 80-90 Cardiovascolare Valvola aortica bicuspide 14-34 Coartazione aortica 7-14 Aneurismo aortico 3-42

10. Urinario Rene a ferro di cavallo Duplicazione renale e ureterale Aplasia renale Oftalmico Epicanto Strabismo ptosi palpebrale Epatico Ipertransaminasemia Endocrino/autoimmune tiroidite celiachia Diabete mellito tipo 1-2 Intolleranza glucidica Cute e annessi nevi melanocitici linfedema unghie iperconvesse Problemi psicosociali Immaturità emotiva Disturbi dell’apprendimento Uditivo Infezioni dell’orecchio medio Deficit uditivi Deformità dell’orecchio esterno

11. Associazione genotipo fenotipo

12. Diagnosi La diagnosi di S. di Turner può essere confermata con un cariotipo standard(analisi cromosomica su 30 metafasi)o con FISH test Aumentato rischio di gonadoblastoma Dysgerminoma in a female with turner syndrome and Y chromosome material: A case-based review of literature Morgan T, Turner Syndrome: diagnosis and management. American Family physician, 76 aug 2007

13. COMUNICAZIONE DELLA DIAGNOSI RICERCA PATOLOGIE ASSOCIATE RICERCA CROMOSOMA Y TERAPIA BASSA STATURA MONITORAGGIO EFFETTI DEL GH

14. Terapia: deficit staturale • I soggetti con S di Turner raggiungono una statura adulta inferiore di circa 20 cm rispetto ai lori pari. • Il deficit accrescitivo: • inizia in utero • continua in infanzia ed adolescenza • è accentuato dalla mancanza dello spurt puberale. • La terapia con GH rappresenta lo standard per la cura di bambine con la S di Turner • Viene segnalato un guadagno staturale di circa 7 cm

15. Terapia con GH • FATTORI PREDITTIVI DI MAGGIORE STATURA ADULTA • Alta statura dei genitori • Relativa alta statura all’inizio del trattamento • VC nel primo anno di trattamento • Età di inizio del trattamento • Durata del trattamento • Maggiore dose di GH

16. Terapia con GH Attualmente si raccomanda di iniziare la terapia con Gh appena venga dimostrato un deficit del ritmo accrescitivo (anche prima dei 4 anni!) Quando? Le dosi di Gh attualmente raccomandate sono 0.37 - 0.4 mg/kg/w divise in dosi giornaliere prima di andare a letto Quanto? Generalmente la terapia con GH viene continuata finché il paziente raggiunge una statura adulta soddisfacente oppure se non trae più beneficio dalla terapia (<2cm/anno). Per quanto tempo?

17. Terapia con GH • RISCHI ASSOCIATI: • Scoliosi • Diabete • Eventi cardiovascolari seri • Ipertensione endocranica • Necrosi della testa del femore • Pancretite • Insorgenza di tumori • BENEFICI NELLA ST: • Effetti sulla statura adulta • Effetti metabolici • Effetti sulla composizione corporea • Effetti sul benessere psicosociale e sulla qualità di vita

18. COMUNICAZIONE DELLA DIAGNOSI RICERCA PATOLOGIE ASSOCIATE RICERCA CROMOSOMA Y TERAPIA BASSA STATURA MONITORAGGIO EFFETTI DEL GH INDUZIONE DELLA PUBERTA’ COMUNICAZIONE DELLA DIAGNOSI ALLA PAZIENTE

19. Terapia: induzione della pubertà Obiettivi della terapia estrogenica nelle pazienti affette da sindrome di Turner sono i seguenti: • consentire lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari • favorire lo sviluppo dell’utero (anche in previsione di una eventuale gravidanza) • migliorare l’outcome psicologico • migliorare la mineralizzazione ossea • ridurre il rischio cardiovascolare • permettere un normale sviluppo cerebrale • migliorare la qualità di vita

20. Terapia con estrogeni: quando? INTORNO AI 12 ANNI Bambina con assenza di sviluppo puberale e aumentati livelli di gonadotropine Bambina con segni di sviluppo puberale (pubarca e telarca) e normali livelli di gonadotropine Bambina con segni di sviluppo puberale (pubarca e telarca) e aumentati livelli di gonadotropine Inizia terapia estrogenica a basse dosi Attesa Inizia terapia estrogenica a basse dosi

21. Terapia con Estrogeni Incremento graduale della dose fino a raggiungere il dosaggio finale in 2-4 anni. Un progestinico viene aggiunto quandosi osserva il sanguinamento e dopo almeno 2 anniper permettere un ottimale sviluppo uterino Quanto? Per quanto tempo? Fino alla menopausa per mantenere una adeguata virilizzazione e prevenire l’osteoporosi

23. Fertilità e gravidanza • Il 2-5% delle ragazze Turner ha mestruazioni regolari e quindi la possibilità di avere gravidanze spontanee • Molte adolescenti presentano a livello ovarico alcuni follicoli • Sono stati individuati fattori prognostici favorevoli alla presenza di ovuli nelle ovaie: • Insorgenza di pubertà spontanea • Sindrome di Turner con mosaicismo • Normale concentrazione nel siero di FSH • Normale concentrazione nel siero di AMH • 12-16 anni d’età Borgstrom et al. Fertility preservation in girls with TS: prognostic signs of the presence of ovarian follicles

24. Follow up clinico

25. Follow up psicologico • Le bambine con ST hanno nella maggior parte dei casi una intelligenza normale • Rischio aumentato di ritardo mentale • Ridotta performance nelle materie scientifiche • Le adolescenti raggiungono le tappe dello sviluppo sessuale più tardivamente e si sposano di meno • Tendenza ad isolarsi • Maggiore timidezza • Minore fiducia in se stesse

26. COMUNICAZIONE DELLA DIAGNOSI RICERCA PATOLOGIE ASSOCIATE RICERCA CROMOSOMA Y TERAPIA BASSA STATURA MONITORAGGIO EFFETTI DEL GH INDUZIONE DELLA PUBERTA’ COMUNICAZIONE DELLA DIAGNOSI ALLA PAZIENTE TRANSIZIONE

27. Ritornando a Rosa ECOGRAFIA ADDOME: nella norma • ECOGRAFIA DELL’ULTIMA ANSA: nella norma • CALPROTECTINA FECALE: 18 • INDICI INFIAMMATORI: nella norma • ENTERO RMN: lieve ispessimento dell’ultima ansa (3,3 mm) QUADRO DA RIVALUTARE IN CASO DI RICOMPARSA DELLA SINTOMATOLOGIA ECOCARDIOGRAMMA: nella norma VISITA ORTOPEDICA: dismetria degli arti inferiori INSUFFICIENZA OVARICA RALLENTAMENTO DELLA CRESCITA STATURALE COLITE INDETERMINATA

28. Estrogeni e GH

29. INSUFFICIENZA OVARICA estrogeni RALLENTAMENTO DELLA CRESCITA STATURALE GH

30. Ma le sorprese non finiscono qui…. FISH: MARKER DERIVATIVO DEL BRACCIO p DEL CROMOSOMA Y PROGRAMMATA GONADECTOMIA

31. Grazie