CELLULAR ADAPTATION Activity - dependent adaptive responses of skeletal muscle fibers Dr : GAEINI

1. CELLULAR ADAPTATION Activity - dependent adaptive responses of skeletal muscle fibers Dr : GAEINI By : javad vakili

2. هدف از اين فصل توصيف تغييرات سازگاري وي‍‍ژگيهاي عضلات اسكلتي بعنوان پيامد تغيير سطوح بيان آنزيمهاي متابوليكي و ميوفيبريلي و ساير پروتئينهاي ساركومري مي باشد. * ايزوفرمهاي پروتئين ساركومري مشابه هستند اما ويژگيهاي يكساني ندارند. لذا داراي تنوع عملكردي مي باشند.* اغلب ونه در همه موارد الگوهاي بيان انها با توجه به نوع تار ويژه هستند.

4. ايزوفرمهاي MHC بهترين شاخص براي ترسيم انواع ويژه تارها در عضلات بزرگسالان مي باشد. 4 نوع از تارهاي خالص(pure) در عضلات اسكلتي موشهاي بالغ وجود دارد. Slow type MHCI 3 Fast type • MHCIIa type IIA • MHCIId(x) typeIID/(X) • MHCIIB typeIIB In human type IIB = type IID(X) Isoform of rat تارهاي هيبريدي ( hybrid ) داراي جفتهاي ايزوفرمهاي MHC متفاوتي است Type I/ IIA = MHCI > MHCIIa Type IIA/ I = MHCIIa > MHCI Type IIA/ D = MHCIIa > MHCIId Type IID / A = MHCIId > MHCIIa Type IID/ B = MHCIId > MHCIIb Type IIB/ D = MHCIIb > MHCIId

5. MHC- based fiber type and maximum unloaded shortening velocity ( Vmax) are correlated

6. Stretch activation properties of pure and hybrid human muscle fibers MHCIIb is not expressed at the protein level in the human . According to measuements of Vmax and stretch activation kinetics type IID(X) fibers are the fastest in human skeletal muscles.

7. Differences in contractile velocities of the various fiber types correspond to differences in their myofibrillar ATPase activities and tension costs

8. [ATP] / [ADPfree] ratios in pure and hybrid fibers from normal rabbit muscles

9. علاوه برتفاوتهاي كيفي اختلافات كمي نيزدر سطوح پروتئيني تارها وجود دارد. • Phospholamban پروتئين تنظيمي ca- ATPase شبكه ساركوپلاسمي در تارهاي نوع I بيان مي شود. • بالعكس Parvalbumin پروتئين بافري ca سيتوزولي در تارهاي نوع IIb, IId(x) در سطوح بالا بيان مي شود. ولي در تارهاي نوع IIA بندرت و در تارهاي نوع I اصلا يافت نمي شود.

10. Metabolic adaptations of muscla fibers to altered functional demands تارهاي عضلاني ساختارهاي پويايي هستند قادربه تغيير ويژگيهاي عملكردي و نوع تار در پاسخ به نيازهاي عملكردي متفاوت مي باشند دامنه اين پاسخهاي ايجاد شده به نوع، شدت و مدت تغيير در عملكرد بستگي دارد. • تغييرات كم و متوسط در فعاليت عصبي- عضلاني به سازگاري متابوليكي محدود مي شود • در حاليكه تغييرات بزرگترو دائمي در فعاليت عضلاني به تغيير نوع تار عضلاني منجر مي شود. منبع انرژي براي تغيير شكل كيمومكانيكي (chimomechanical) پايه گذار فرايند انقباضي بطور چشمگيري به فراخواني و عملكرد واحدهاي حركتي متفاوت بستگي دارد. • منبع انرژي كوتاه مدت با شدت زياد مبتني بر تجزيه فسفوكراتين ،گليكوژنوليز و گليكوليز بويژه تارهاي نوع اا مي باشد • در حاليكه اكسايش هوازي كربوهيدرات و اسيدهاي چرب در تارهاي عضلاني ويژه براي فعاليت طولاني نظير تارهاي نوع ا با عملكرد انتي گراويتي غالب هستند

11. افزايش ناشي از تمرين در جفت شدن ميان اكسايش ميتوكندريايي و فسفوريلاسيون و تغيير در استفاده از سوختهمچون كاهش گليكوژنوليز و توليد لاكتات، وقايع سازگاري اوليه تمرينات طولاني مي باشد. افزايش فعاليت انقباضي اثر تحريكي فوري دارد بر: افزايش برداشت گلوكز( رونويسي و سنتز بيشتر GLUT4) افزايش فعاليت كاتاليكي انزيم هگزوكينازاا ( اثر تحريكي بر رونويسي و ترجمه هگزوكيناز اا)

12. طول دوره زماني تغيير در سطوح پروتئيني ناشي از تغيير در منبع انرژي و مسيرهاي متابوليكي عضلات اسكلتي در پاسخ به فعاليت انقباضي افزايشي دائمي بين چند روز تا چند هفته طول مي كشد. • يك جلسه تمريني وامانده ساز براي افزايش 7 برابر در فعاليتهاي رونويسي آنزيمهاي ميتوكندريايي ويژه كافي است • اين افزايشها موقتي هستند و بنابراين اثرات تجمعي افزايشهاي مكرر در فعاليتهاي رونويسي به نظر مي رسد كه براي پاسخهاي دائمي همچنين ترجمه و نهايتا افزايش چشمگير در سطوح انزيم ميتوكندريايي ضروري باشند.

13. Fiber type transitions افزايش فعاليت عصبي-عضلاني/ اعمال بار بيش از حد (همچون تمرين استقامتي، تحريك با فركانس پايين، كشش) كاهش فعاليت عصبي- عضلاني، شرايط بدون اعمال بار ( همچون بي تمريني، بي تحركي، شرايط جاذبه كم) FAST SLOW SLOW FAST

14. Fast-to-slow-transitions اثر بخشي تحريك طولاني با فركانس پايين( CLFS) < تمرين استقامتي 1- Standardized and reproducible regimen 2- سطوح بالاتري از فعاليت را نسبت به ساير برنامه هاي تمريني اعمال مي كند 3- مقدار فعاليت بالاتري همزمان با شروع تحريك اعمال مي كند. لذا تغييرات ناشي از زمان در ويژگيهاي مولكولي، ساختاري و عملكردي با شروع تمرين ايجاد مي شود. اين اثر بخشي بيشتر به اين دليل است كه: برخلاف تمرينات ورزشي، فعاليت انقباضي قوي با تحريك الكتريكي مي تواند تا 24 ساعت در روز اعمال شود.

15. در يك تحقيق:عضلات FT خرگوشها با 28 روز CLFSافزايش 6 برابر در محتوي ميتوكندريايي و فعاليتهاي آنزيمي • چگالي حجم ميتوكندريايي : 3% تا 20% افزايش • تحريك طولاني با فركانس پايين( CLFS) عضله نعلي كند انقباض به افزايش معني دار فعاليتهاي آنزيم ميتوكندريايي منجر نشد. اين پاسخهاي متفاوت نشان مي دهد كه دامنه سازگاريهاي متابوليكي به فعاليت افزايش يافته توسط نيمرخ متابوليكي واقعي عضله تعيين مي شود.

16. Sequential changes the myosin heavy chain (MHC) isoform profile of low frequency-stimulated tibialis anterior muscle of the rabbit

17. تغيير در بيان ايزوفرمهايMHC در تارهاي تغيير شكل يافته با تغيير در الگو ايزوفرمهاي زنجيره سبك ميوزين( MLC) همراه است لذا تركيبي از MLCFast با ايزوفرمهاي slow MHC و بالعكس وجود دارد. اعمال بار اضافي نيز مي تواند منجر به تغيير تارهاي FT به ST بشود. براي مثال بار اضافي كششي عضلات نازك ني قدامي خرگوش و بي حركت كردن آن در وضعيت كشيده به تغيير تارهاي FT به STدر بيان ايزوفرم MHC منجر شد.

18. Slow-to-Fast transitions Reduced neuromuscular activity or mechanical unloading or both , through reduction in weight-bearing activity, immobilization of the muscle in a shortened position, or exposure to microgravity , cause muscle atrophy and slow-to-fast fiber type transitions major mechanism of atrophy: Muscle atrophy result from reduced protein synthesis & enhanced proteolysis via the proteasome-ubiquitin pathway Under micro gravity conditions myofibrilar proteins are lost at a faster rate than other cellular proteins, and the thin filaments are lost disproportionately to the thich filament. In human: type I to type IIA fibers transitions in vastus lateralis muscle of young adult after 4-6 w of high intensity sprint training.

19. Do fiber type transitions occure in a sequential order?IIB IIB/D IID IID/A IIA IIA/I IMHCIIbMHCIIb+IId(x)MHCIId(X)MHCIId(X)+IIa MHCIIa MHCIIa+I MHC Vmax Fastest slowest

20. Signaling pathways related to fiber type transitions • Differential gene expression requires control by specific signals and regulatory elements that have been identified in upstream promoter sequences. • Some but not all appear to be ca+2 mediated due to alterations in myoplasmic ca+2 concentration. • Several directly or indirectly ca+2 related pathways have been identified including: 1- Calcineurin / NFAT pathway 2- ca+2 / calmodulin protein kinase pathway 3- Protein kinase C pathway 4- And pathway involving the Ras / mitogen-activated protein kinase (MAPK/ ERK) system.

21. Schematic representation of major signals and signaling pathways thought to be involved in muscle fiber type differentiation/ transformation and metabolic adaptation Sustained depression of energy charge [ATP] [ADP] [AMP] Motoneuron activity [ca2+] AMPK CaN MAPK CaMK PKC Fast Slow (Mitochodrion biogenesis) Mitochodrion biogenesis NRF, GLUT4, HK Mitochodrion biogenesis Fast Slow AMPK : 5 AMP-activated protein kinase [Ca+2] : free myoplasmic calcium concentration, CAMK : Ca / calmodulin-dependent protein kinase,CaN: calsineurin, MAPK : Ras/ mitogen - Activated protein kinase, NRF: nuclear respiratory factors, PKC: protein kinase C

22. The ca+2 / Calcineurin pathway كالسي نورين ( CaN) (وابسته به كلسيم كالمودولين ، پروتئين فسفاتاز سرين/ ترئونين) نقش اساسي در تنظيم افزايشي ژنهاي ويژه تارهاي كندانقباض ايفا مي كند. كلسيم شكل فعال كالسي نورين سيكلو اسپورين كالسي نورين يك بازذارنده كالسي نورين تحريك راه ندازهاي TNIs و ميوگلوبين دفسفريله خانواده ايزوفرم NFAT كاهش در MHCI و كلسيم ATPase شبكه ساركوپلاسمي كند انقباض MHCIIa در MHCI سيگنالهاي هسته اي را ارائه مي كند افزايش MHCIId و كلسيم ATPase تند انقباض افزايش جابجايي درون سلولي

23. PKC : ca has been implicated as a signal in the up-regulation of nuclear genes encoding mitochondrial proteins via a protein kinase C-dependent path way.Ca-dependent signal chain has been deduced from studies on transgenic mice expressing active ca/calmodulin- dependent protein kinase IV (CaMK)Skeletal muscle of these animalsmoderate increase in slow fibersenhanced mitochondrial DNA replication and mitochondrial biogenesis resulting in elevated levels of mitochondrial enzymesCaMK IV is an important factor regulating PGC-1α ( Proxisome- proliferator-activated receptor co-activator-1) expressionPGC-1α stimulates the the expression of nulear respiratory factors( NRFs) and mitochondrial transcriptional factor A (mtTFA)

24. The AMPK Pathway • Ca – independent signaling pathway • Exercise-induced metabolic adaptations relates to the function of 5’ AMP-activated protein kinase (AMPK) • AMPK از طريق فسفريله شدن به شكل فعال تبديل مي شود. • و از طريق فسفو كراتين مهار مي شود. • AMPK در پاسخ به تخليه ATP فعال مي شود. • يك زنجيره سيگنالي همچون افزايش بيان glut4 ، افزايش هگزوكيناز، و فعاليت هاي آنزيم ميتوكندريايي آغازگر سازگاريهاي متابوليكي ناشي از تمرين مي باشد. • تمرين باعث افزايش AMPK در عضلات جوندگان و انسان مي شود. • تحريك الكتريكي نيز مي تواند چنين نتيجه اي داشته باشد.

25. Pathways medieted by protein kinase C and Ca+2 / calmodulin kinase زنجيره هاي سيگنالي وابسته به كلسيم به نظر مي رسند كه در تنظيم نوع تار عضلاني مشاركت كنند. براي مثال كلسيم بعنوان يك سيگنال از طريق مسيروابسته به پروتيئن كيناز c در تنظيم افزايشي ژنهاي هسته اي كدگذاري كننده پروتيئنهاي ميتوكندريايي استفاده مي شود.

26. THANKS FOR YOUR ATTENTION