1 / 86

Farmakológia a gyógyszerkutatásban 2006

Farmakológia a gyógyszerkutatásban 2006. Aminosavak neutralis (monokarboxil) aminosavak gátló hatás: GABA, glicin ( -alanin, taurin) excitátoros (savas, dikarboxil) aminosavak glutamát, aszpartát Acetilkolin Monoaminok, biogén aminok noradrenalin (NA) és adrenalin dopamin (DA)

vaughan-mckenzie
Télécharger la présentation

Farmakológia a gyógyszerkutatásban 2006

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Farmakológia a gyógyszerkutatásban 2006

  2. Aminosavak neutralis (monokarboxil) aminosavak gátló hatás: GABA, glicin (-alanin, taurin) excitátoros (savas, dikarboxil) aminosavak glutamát, aszpartát Acetilkolin Monoaminok, biogén aminok noradrenalin (NA) és adrenalin dopamin (DA) szerotonin (5-HT) hisztamin Egyéb anyagok purinok (adenozin, AMP, ATP) diffuzibilis mediátorok citokinek Neuropeptidek Az ingerületátvitel anyagai (neurotranszmitterek, neuromediátorok, neuromodulátorok)

  3. Hisztamin: H1 rec. excit; antagonisták: szedatív (mellékhatások), antiemetikus H2 rec: gátló H3 rec: preszinapt. Egyéb anyagok: Purinok (adenozin, AMP, ATP ) prekurzorok neuromodulátorok A1 és A2 rec. antagonisták: xantinok (teofillin, koffein) Gázok (NO, CO) NO: NO szintáz (Ca2+) guanilát cikláz aktivitás Szintézis: argininNO, DiffúziócGMP szinaptikus plaszticitás (LTP) agyi anyagcsere folyamatok Citokinek Szintézis: különböző eredetű sejtekben, pl. makrofágok, T-limfociták aktivitása során Növekedési faktorok: - idegrendszer gyulladásos folyamatai - traumák - dementiák - sejtregeneráció

  4. Glutamát, aszpartát (homocisztein): savas aminosavak, ionos forma KIR szerepe: gyors excitátoros szinaptikus ingerületátvitel Kísérletes modelleken lokálisan az agykérgen alkalmazva konvulzív hatásúak (50-es évek) Központi idegrendszeri eloszlás, pályák: Magas koncentráció: excitátoros pályák jelentős része (agykéreg, bazális ganglionok, szenzoros pályák) Felszálló pályák sejttestjei: gerincvelő, nyúltvelő, híd, subst. Nigra, basalis ganglionok, thalamus Hosszú intracorticalis neuronok Hippocampuson belüli kapcsolatok Kisagy főbb afferens pályái Szintézis, metabolizmus: 1. Glutaminból 2. Krebs ciklus intermediereként (KIR glutamát- tartalmának 25%-a tényleges neurotranszmitter) Tárolás, felszabadulás (Ca2+), visszavétel Patológiás körülmények (ischaemia, hipoglikémia, epilepszia) - sejthalál Excitátoros aminosavak

  5. Ligand függő kation csatorna: a kötődés hatására a csatorna megnyílik, depolarizáció, Na+ (), K+ (), (NMDA-nál: Ca2+ ) az elnyújtott depolarizáció miatt kóros állapotban különösen jelentős AMPA (a-amino-3-OH-metil-4-izoxazil-propionsav) (régebben quisqualat, Q: Glu 1-4) posztszinapt., gyors deszenzitizáció agonista: AMPA antagonista: NBQX, GYKI 52466 Kainát (KA 1,2; Glu 5-7) Preszinaptikus? Lassabb deszenzitizáció (ozm.terh), agonista: kainsav NMDA (N-metil-D-aszpartát) (NMDA1,2A-D); posztszinaptikus, Ca2+-ra átjárható; hippocampus, piramis sejtek>agykéreg>kéreg alatti területek Kotranszmittere a glicin (koaktiváció, külön ag/antag hatás!) Mg2+ fiziológiás koncentrációban gátolja Zn2+ és a pszichotomimetikum fenciklidin (PCP) gátolja Aktivációja számos görcs keletkezésében alapvető Hippocampalis neuronokon burst kisüléseket vált ki Antagonistái számos modellen görcsgátlók Néhány epilepszia típus kialakulásában feltehetően szerepet játszik Tanulás, memória: hosszútávú ingerületi állapot (LTP) fenntartása Glutamát receptorok

  6. II. Metabotrop glutamát receptorok (mGlu1-7; G-proteinhez kapcsolt) (mGlu1,5 : IP3/DAG; mGlu2-4,6 : cAMP ) Pre- és posztszinaptikus Lassú válasz Gyógyszerek, terápia: Glutamát receptorok

  7. GABA KIR szerepe: általános gátló transzmitter legfontosabb terápiás hatások: indirekt GABA agonisták: anxiolitikum, szedatohipnotikum, antiepileptikum (lsd. benzodiazepinek) Idegrendszeri eloszlás, pályák: KIR: általában igen magas koncentráció (g/g) összes szinapszis 30-60%-a? a. cerebelláris Purkinje-sejtek gátló transzmittere b. interneuronok, preszinaptikus gátló pályák szinte mindenütt: pl. agytörzs, striatum, amygdala, cerebrális cortex, gerincvelő c. a n. caudatustól a subst. nigra és a globus pallidus felé d. globus pallidustól a substantia nigra és a thalamus felé (Subst. P., enkef.) e. a n. basalistól a neocortex felé Szintézis: L-glutaminsav dekarboxiláz (GAD): glutaminsav  GABA a GABA KIR eloszlásának, a pályá feltérképezésének leggyakoribb módja; Lebomlás:GABA transzamináz (GABA-T); gátlása: -vinil-GABA (Vigabatrin) Transzport: gátlói: guvacin, nipekotinsav, -alanin Neutrális (monokarboxil) aminosavak

  8. GABAA működése: ligand-függő Cl- csatorna, (Cl-), gyors IPSP főleg posztszinaptikus több alegység: : GABA és benzodiazepin kötőhely : GABA kötőhely + foszforilálható helyek Kompetitív agonista: muszcimol antagonista: bicucullin Számos különböző kémiai szerkezetű anyag (gyógyszer) modulálja: ezek alloszterikusan kötődve megváltoztatják a GABA által beállított Cl- permeabilitást: Receptorok, terápiás hatás, gyógyszerek:

  9. GABAA Agonista hatásúak: benzodiazepinek: anxiolitikus, antiepileptikus, c. izom relaxáns, szedato-hipnotikus hatás kötőhelyek: 1. típus (amxiolitikus h.) 2. típus (szedatohipnotikus, antiepileptikus h.) (perif. nem GABAA) antagonista: flumazenil inverz agonista: RO 194603 barbiturátok néhány anesztetikum (etomidat, alfaxalon) néhány anxiolitikus, antikonvulzív, szedato-hipnotikus szteroid Antagonista hatásúak: anxiogén és konvulzív hatású -carbolinok kifejezett görcskeltők pl. bicucullin, picrotoxin néhány inszekticid

  10. GABAB G-proteineken keresztül a Ca2+ és K+ csatornákra hat; cAMP, Ca2+, K+, lassú IPSP pre- és posztszin agonista: (-) baclofen antagonista: 2-hydroxysaclofen, CGP35348 GABAC

  11. TÖRTÉNETE: (Bayliss és Ogden) 1932 "Vasotonin" (Vialle és Erspamer) 1933 "Enteramine" (Rapport, Green, Page) 1948 "Serotonin" 2004: legalább 14 receptor 40 funkció >30 gyógyszerhatóanyag (10 hatástani csoport) SZEROTONIN (5-HT):

  12. Idegrendszerbeli eloszlás, pályák: Raphe magok (B1-9): híd-felső agytörzs felszálló rendszer (rostralis r. B5-9) -s. nigra, basalis ganglionok, thalamus, hypothal, amygdala, hippocampus,agykéreg leszálló pálya (caudalis r. B1-3) -gerincvelő Szintézis: t. hidroxilázdekarboxiláz triptofán  5-OH-tritpofán  5-OH-triptamin (5-HT) sebességmeghatározó: triptofán felvétel (aktív tr., kompetíció pl. NNAS) Metabolizmus: MAO (KIR-ben főleg MAO-A), aldehid dehidrogenáz Főbb metabolit: 5-HIAA Szerotonin (5-hidroxitriptamin, 5-HT)

  13. Receptortípus: 7 család: 5-HT1A,B,D,E,F: cAMP, K+; 5-HT1A: raphe, hippoc. ; 5-HT1A: raphe, hippoc. >agykéreg 5-HT1B: s. nigra >striatum, agykéreg 5-HT2A-C: IP3/DAG; 5-HT2A: agykéreg, hippoc>thal., hypoth., striat 5-HT2C: chor.plexus, s.nigra, striat., hippoc. 5-HT3: ligand-függő kationcsat. Na+, K+ 5-HT4: cAMP 5-HT5AB: cAMP 5-HT6: cAMP 5-HT7: cAMP

  14. KIR funkciók (5-HT): alvás-ébrenlét, lassú hullámú alvás napszaki ritmusok hangulat, érzelem szexuális aktivitás agresszivitás szorongás étvágy, táplálékfelvétel fájdalom testhőmérséklet vérnyomás hormonháztartás migrén epilepszia

  15. Gyógyszerek, terápia: agonista: 5-HT1A parc. agonisták anxiolitikum (pl. buspiron) 5-HT1D agonisták migrén ellenes szerek (sumatriptan) 5-HT2A agonisták hallucinogének (pl. LSD) 5-HT3,4 parc. agonisták/antagonisták gastrointestinális betegségekre (IBS különb. formái) antagonista: 5-HT2 antagonisták: atípusos neuroleptikumok a D2 mellett 5-HT2 receptorokon is hatnak 5-HT2A antagonisták: antihipertenzív (pl. ketanserin) 5-HT2C antagonisták: migrén ellenes, antidepr. 5-HT3 antagonisták: hányáscsillapítók (pl. ondansetron) reuptake gátlók: triciklusos antidepresszánsok, SSRI-k pl. fluoxetin (Prozac), NSRI-k pl. venlafaxin MAO-bénítók, -gátlók: (RIMA, moclobemid) 5-HT felszabadulás: anorektikum (dexfenfluramin) 5-HT felszabadulás+neurotox.: MDMA (ecstasy)

  16. Szerotonin (5-HT) receptorok

  17. Szerotonin receptorokat kódoló gének és a recetorok funkcionális variánsai

  18. Raphe-cortical Sagittal section of rat brain showing 5-HT cell groups and their projections. Focus is on ascending systems from B7 (dorsal raphe), median raphe (B8) and ventral tegmentum (B9). Right box shows inputs to the 5-HT neurons. Green box shows molecules expressed in the 5-HT neurons. Left box shows the presynaptic 5-HT 1B autoreceptor and postsynaptic 5-HT receptors of various types. Classical inputs: Noradrenaline Adrenaline Dopamine GABA Glutamate Acetylcholine Peptides: Substance P Opioids CRF Galanin Postsynaptic neuron Cortex/Hippocampus 5-HT neuron 5-HT 5-HT 1B 1A/2A/2C Tryptophan hydroxylase 5-HT transporter 5-HT 1A, D, 2A Nitric oxide synthase Galanin Substance P Hokfelt et al

  19. SSRI-k Fluoxetin (Apo-Fluoxetin, Deprexin, Fefluzin, Floxet, Fluoxetin-Chinoin, Huma-Fluoxetin, Portal, Prozac) Citalopram (Seropram, Cipralex, Citapram, Sepram, Apertia, Serotor) Paroxetin (Paroxat, Rexetin, Seroxat, Apodepi, Paretin, Parogen, Paroxetin Ratiopharm) Sertalin (Stimuloton, Zoloft, Serlift) Fluvoxamin (Fevarin) Hányáscsillapítók Ondansetron (Emetron, Zofran) Granisetron (Kytril) Tropisetron (Navoban) Dolasetron (Anemet) Magyarországon kapható szerotonerg gyógyszerek, 2004(www.pharmindex.hu alapján) • Triptánok • Sumatriptan (Imigran) • Naratriptan (Naramig) • Zolmitriptan (Zomig) • Rizatriptan (Maxalt) • Eletriptan (Relpax) • Ergot származékok • Ergotaminium tartaricum + (Kefalgin) • Egyéb migrénellenes szerek • Pizotifen (Sandomigran) • Atípusos antipszichotikumok • Clozapine (Leponex) • Olanzapine (Zyprexa) • Quetiapine (Seroquel) • Risperidone (Risperdal) • Ziprasidone (Zeldox) • Amisulpiride (Amitrex) • Sertindole (Serdolect) • Elhízás elleni szerek • Sibutramine (Reductil) • Dexfenfluramine (Isolipan) • Anxiolítikumok • Buspirone (Anxiron, Spitomin)

  20. frovatriptan 5-HT1D agonista, migrénellenes szer eletriptan 5-HT1D agonista, migrénellenes szer aripiprazol D2, 5-HT1A parc agonista, 5HT2A antagonista,antipszichotikum escitalopram oxalat SSRI, major depresszió, pánik alosetron HCl: 5-HT3 antagonista, IBS; újra bevezetve 2002-ben klinikai alkalmazásra került:

  21. TOP GLOBAL PHARMACEUTICAL COMPANIES IN 2002 (RANKED BY PHARMACEUTICAL SALES) AND THEIR MAJOR DRUGS I.

  22. TOP GLOBAL PHARMACEUTICAL COMPANIES IN 2002 (RANKED BY PHARMACEUTICAL SALES) AND THEIR MAJOR DRUGS II.

  23. 5-HT1A BSF-4007877, BSF-4094664 5-HT1A parciális agonista, neuroprotektív S-37245, S-15535 5-HT1A autorec. agonista, posztszinaptikus antagonista,szorongásoldó, antidepresszáns, procognitiv CSP-2503 5-HT1A parciális agonista, szorongásoldó New Molecular Entities (2001-2002):

  24. 5-HT2 FR-143166 5-HT2A, 5-HT3 antagonista, spinalis fájdalomcsill. Sarpogrelat 5-HT2A antagonista, simaizomproliferáció és cardialis hypertrophiamegelőzésére; diabetes cardiovascularis komplikációinak megelőzésére S-35120, S-35031 5-HT2A, TxA2 antagonista, cardiovascularis betegségek, thrombolysis SpAMDA 5-HT2A antagonista VER-5384, VER-5593, VER-3323 5-HT2C agonista, testsúlycsökkentő IK-264, IL-639 5-HT2C agonista, testsúlycsökkentő PNU-57378E 5-HT2A/2C agonista, szorongásoldó? Tolerancia alakul ki a szedatív hatáshoz? R-107500, JNJ-17297709 5-HT2A/2C és H1 antagonista, szorongásoldó 5-HT2A/2C antagonisták:demencia

  25. 5-HT3 agonisták:IBS, colon motilitás és tranzit fokozására antagonisták(alosetron HCl):IBS, hyperaktivitás kezelésére 5-HT4 5-HT4 agonisták:demencia 5-HT4 antagonisták:IBS, colon túlérzékenységének csökkentése 5-HT4parc. agonisták (tegaserod maleat):IBS, colon motilitás, tranzit fokozása 5-HT6 LY-483518:5-HT6 antagonista, szorongásoldó, procognitiv Ro-4368554:5-HT6 antagonista, antipszichotikum, procognitiv 5-HT7 SB-269970A, SB-656104A:5-HT7 antagonista napszaki ritmusok, depresszió, 5-HT uptake F-98212-TA:SNRI, antidepresszáns duloxetin HCl:SNRI, antidepresszáns New Molecular Entities (2001-2002):

  26. Általános érzéstelenítők Opioid analgeticumok és antagonistáik Kábítószer abúzus, élvezeti szerek Nyugtatók, altatók és szorongásoldó szerek(szedatívumok, hipnotikumok és anxiolítikumok) GABA>5-HT>NA Antipszichotikus hatású vegyületek: neuroleptikumok(major)trankvillánsok szkizofrénia DA>5-HT Antidepresszív és antimániás vegyületekaffektív betegségek, kedélybetegségek5-HT>NA(>GABA>DA) Pszichostimulánsok (lsd.fent) NA, DA>5-HTétvágycsökkentők (anorektikumok) 5-HT, DAnootrop szerek károsodott szellemi funkciók javítása Antiepileptikumok és centrális támadáspontú izomrelaxánsok GABA A neurodegeneratív betegségek gyógyszertanaParkinson kór DA, (Ach) Migrén ellenes szerek 5-HT A központi idegrendszerre ható gyógyszerek felosztása ACT rendszer (WHO) fluoxetin N 06 A B 03

  27. A különböző gyógyszercsoportok piaci részesedése az ár arányában Magyarországon 1990 és 1996 között 90 1.1 1.4 2 80 5.1 4.7 3.2 3.1 3.7 4.2 4.6 5.6 5.2 6.7 5.9 5.1 6 6.8 70 7.5 6.5 6.1 6.7 L-Daganatellenes, immun. 18.1 60 18.6 B-Vér, -képzõszervek 19.8 14.1 14.7 17.9 18 R-Légzõrendszer 50 14 J-Syst. fertõzésellenes 14.4 14.6 Piaci részesedés (%) 14.6 13.4 40 13.6 A-Tápcsat. anyagcs. 13.6 9.5 N-Közp. idegrendsz. 11.3 30 14.3 11.7 13.2 C-Cardiovascularis r. 11.1 10.6 20 29.6 24.7 22.1 21 21.1 21.5 21.1 10 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996

  28. Hatóanyagok és mennyiségük ehhez még - pl. WHO standardnak, vagy nemzeti egységnek megfelelő érték - puffer vagy só specifikációja Hatások, hatásmechanizmus hatások és ismert mechanizmusok tömör megfogalmazása (lsd. ATC kód) Farmakokinetika Felszívódás: módja, mechanizmusa, gyomor, bél: irritáció miatt is étkezés stb. Eloszlás: plazmakoncentráció; csúcs-, steady state biohasznosulás Metabolizáció, elimináció metabolizmus módja (pl. májban, oxidációs mech.) elimináció útja (pl. vesén keresztül) A gyógyszerek alkalmazási előirata 1.

  29. Javallatok: betegségek, állapotok Ellenjavallatok: terhesség, szoptatás egyéb betegségek (hatással, mellékhatással, metabolizmussal kapcs.) Figyelmeztetések: fokozott elővigyázatosság bizonyos betegségekben kockázati tényezők hatások kialakulásának szokatlan módja laboratóriumi és egyéb kontroll Mellékhatások: felsorolása esetleg utalás a kezelésükre Kölcsönhatások: milyen gyógyszerrel nem adható együtt, miért milyen gyógyszerekkel befolyásolják egymás hatását Adagolás: adagolási sémák részletezve gyógyszer elvonásának sémája túladagolás tünetei és kezelése Gyógyszerészeti előírások: tárolás A gyógyszerek alkalmazási előirata 2.

  30. Az antidepresszív vegyületek kémiája Triciklikus antidepresszánsok (TCA) Atípusos vegyületek Szelektív szerotoninfelvételt gátlók (SSRI) Szelektív noradrenalin felvételt gátlók (SNRI) Kettős hatású antidepresszívumok (5-HT/NA felvétel gátlók) Monoaminoxidáz-gátlók

  31. TCA: Különböző szelektivitással gátolják a NA és a 5-HT visszavételét a preszinaptikus idegvégződésbe • Atípusos szerek: hasonló a TCA-hoz, uptake-gátló hatás

  32. Triciklikus antidepresszánsok (TCA) • Első generációs v. klasszikus antidepresszánsok • az antipszichotikumok csoportjába tartozó fenotiazinok szerkezeti módosítása • 3 gyűrűs alapváz • imipramin a legrégibb, közel 40éves, a legújabb a maprotilin is már 20éves fenotiazin alapváz

  33. Triciklikus antidepresszánsok (TCA) Tercier aminok imipramin (Melipramin) clomipramin (Anafranil) trimipramin (Surmontil) amitriptylin (Teperin) Szekunder aminok doxepin (Adapin) desipramin (Pertofrán) protriptylin (Vivactil) nortriptylin (Pamelor)

More Related