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Aliskiren Programa Pre-Clínico

Aliskiren Programa Pre-Clínico. Dr. Daniel R. Pichel P. Inhibición directa de renina con aliskiren. Programa de investigación preclínica Efectos de la hipertensión efectos en el riñón efectos en el corazón efectos en la nefropatía diabética Efectos en la aterosclerosis .

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Aliskiren Programa Pre-Clínico

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Presentation Transcript

  1. AliskirenPrograma Pre-Clínico Dr. Daniel R. Pichel P

  2. Inhibición directa de renina con aliskiren • Programa de investigación preclínica • Efectos de la hipertensión • efectos en el riñón • efectos en el corazón • efectos en la nefropatía diabética • Efectos en la aterosclerosis

  3. Aliskiren tiene una alta especificidad por la renina humana Isoforma renina IC50 (nM) Humanos 0.6 Tití 2 Perro 7 Conejo 11 Conejillo de indias 63 Rata 80 Cerdo 150 Gato 8500 • Aliskiren tiene una alta especificidad por la renina humana y por lo tanto es desafiante estudiarlo en modelos animales • Modelos animales desarrollados para probar los inhibidores de la renina humana:Rata doblemente TransGénicas (dTGR) • Expresan genes para la renina humana y angiotensinógeno humano • Los animales desarrollan hipertensión severa y daño a órgano blanco Wood JM, et al. 2003; Bohlender J, et al. 1997

  4. Inhibición directa de renina con aliskiren • Programa de investigación preclínica • Efectos de la hipertensión • efectos en el riñón • efectos en el corazón • efectos en la nefropatía diabética • Efectos en la aterosclerosis

  5. 0 1 2 3 4 5 Aliskiren demuestra reducciones de la PA dependientes de la dosis en dTGR Cambio en la presión arterial media en dTGR (mmHg) 0 Dosis de aliskiren: −10 0.003 mg Eq/kg i.v. −20 0.03 mg Eq/kg i.v. −30 0.3 mg Eq/kg i.v. −40 −50 3 mg Eq/kg i.v. −60 −70 Tiempo (horas) Rigel DF, et al. 2004

  6. 0 0 −80 −60 −20 −40 −60 −20 −40 −80 −100 −100 0.001 0.001 0.01 0.1 1 100 0.01 0.1 10 1 10 Aliskiren presenta una potencia comparable a valsartán y enalapril(at) en dTGR Cambio en la presión arterial media en dTGR (mmHg) Aliskiren Valsartán Enalapril(at) Dosis i.v. (mg Eq/kg) Dosis oral (mg Eq/kg) Rigel DF, et al. 2004

  7. 10 0 −10 −20 −30 −40 −50 0 4 16 12 8 20 6 14 18 22 10 2 Aliskiren combinado con benazeprilat reduce sinérgicamente la PA en ratas espontáneamente hipertensas SHR* Cambio medio en la presión arterial media en SHR (mmHg) Infusión por mini bomba (s.c.) Aliskiren 30 mg/kg/d (n=8) Vehículo (n=11) Benazeprilat 3 mg/kg/d (n=7) Aliskiren 30 mg/kg/d +benazeprilat 3 mg/kg/d (n=5) Tiempo (días) *SHR – ratas espontáneamente hipertensas Wood JM, et al. 2005

  8. 10 0 −10 −20 −30 −40 −50 0 4 8 12 16 20 2 22 18 6 10 14 Aliskiren combinado con valsartán reduce sinérgicamente la PA en SHR Cambio en la presión arterial media en SHR (mmHg) Infusión por mini-bomba (s.c.) Aliskiren 30 mg/kg/d (n=8) Vehículo (n=11) Valsartán 3 mg/kg/d (n=7) Aliskiren 30 mg/kg/d + Valsartán 3 mg/kg/d (n=6) Tiempo (días) Wood JM, et al. 2005

  9. Inhibición directa de renina con aliskiren • Programa de investigación preclínica • Efectos de la hipertensión • efectos en el riñón • efectos en el corazón • efectos en la nefropatía diabética • Efectos en la aterosclerosis

  10. 40 20 20 30 30 10 10 0 0 5 6 9 8 7 Aliskiren previene la albuminuria e inhibe la inflamación renal en dTGR ACTUALIZADO (panel derecho y título del axis y notas) Albuminuriaen dTGR (mg/día) Infiltración de macrófago renal in dTGR (puntuación arbitraria basada en célula) 40 * Vehículo † † † mg/kg/d Valsartán 1 Valsartán 10 Aliskiren 0.3 Aliskiren 3 1 10 0.3 3 mg/kg/d Valsartán Aliskiren Semanas *p<0.05 vs todos los otros grupos; †p<0.05 vs otros grupos Las ratas no tratadas murieron a la Semana 8 Pilz B, et al. 2005

  11. 5 4 7 9 6 8 10 11 Aliskiren proporciona reducción de la PA y renoprotección similar a los IECAs en dTGR Detenido/extendido PAS (mmHg) Inicio 300 250 200 Detenido 150 Aliskiren 100 Enalapril 50 Terapia triple* Excreción de albúmina urinaria (mg/día) Sin tratamiento 150 100 50 0 Edad (semanas) *hidroclorotiazida/hidralazina/reserpina Feldman D, et al. 2005

  12. Inhibición directa de renina con aliskiren • Programa de investigación preclínica • Efectos de la hipertensión • efectos en el riñón • efectos en el corazón • efectos en la nefropatía diabética • Efectos en la aterosclerosis

  13. 0.40 0.35 5 0.30 4 0.25 3 0.20 2 Aliskiren reduce la masa VI y previene la HVI en dTGR ACTUALIZADO (título) Grosor de la pared VI en dTGR (cm) Índice de hipertrofia cardiaca en en dTGR (mg/g) † † ‡ * 1 10 0.3 3 mg/kg/d 1 10 0.3 3 mg/kg/d Valsartán Aliskiren Valsartán Aliskiren *p<0.05 vs todos los otros grupos; †p<0.05 vs todos los otros grupos; ‡p<0.05 vs valsartán 10 mg.dTGR, ratas doblemente transgénicas . Las ratas no tratadas murieron a la Semana 8 Pilz B, et al. 2005

  14. La ecocardiografía muestra que aliskiren reduce la hipertrofia cardiaca Valsartán 1 mg/kg/d Aliskiren 0.3 mg/kg/d Aliskiren 3 mg/kg/d Valsartán 10 mg/kg/d Pilz B, et al. 2005

  15. Inhibición directa de renina con aliskiren • Programa de investigación preclínica • Efectos de la hipertensión • efectos en el riñón • efectos en el corazón • efectos en la nefropatía diabética • Efectos en la aterosclerosis

  16. 100 80 60 40 20 0 –4 0 10 20 30 40 50 60 70 Días Inicio del tratamiento Aliskiren proporciona efectos renoprotectores en un modelo de rata con nefropatía diabética e hipertensión Vehículo Albúmina urinaria (mg/24h) Aliskiren 10 mg/kg/d 30 mg/kg/d Feldman D, et al. 2005

  17. Aliskiren suprime los marcadores clave del daño renal en un modelo de rata de nefropatía diabética e hipertensión • La tasa de excreción de albúmina urinaria y la expresión genética glomerular de TGF-β se encuentran elevados en la diabetes • TGF-β interviene de manera importante en el daño renal • suprimió la expresión genética glomerular de TGF-β en un modelo de rata con nefropatía diabética e hipertensión • Aliskiren mostró una tendencia hacia una reducción de la excreción de TGF-β en comparación a vehículo • Aliskiren mostró una tendencia hacia la reducción en la expresión de colágeno renal III y IV en comparación a vehículo Feldman D, et al. 2005

  18. Aliskiren disminuye la expresión glomerular del receptor de (pro)renina en un modelo de rata de nefropatía diabética Vehículo Aliskiren 10 mg/kg/d Las flechas indican la expresión de (pro)renina (círculos oscuros pequeños) Nguyen G, et al. 2007

  19. Inhibición directa de renina con aliskiren • Programa de investigación preclínica • Efectos de la hipertensión • efectos en el riñón • efectos en el corazón • efectos en la nefropatía diabética • Efectos en la aterosclerosis

  20. 2.0 1.5 0.5 1.0 2.5 0 Aliskiren previene la aterosclerosis en ratones ApoE -/- con hipertensión renovascular Superficie de la placa (%) * Sin tratamiento Aliskiren Aliskiren Sin tratamiento Sham 2K1C *p<0.05 vs ratones no tratados Las barras de error indicaron error estándar de la media Mazzolai L, et al. 2005

  21. Aliskiren reduce la aterosclerosis inducida por la hipercolesterolemia en en el receptor LDL -/- de ratones ACTUALIZADO (diapositiva, notas y ref) % área aterosclerótica en el arco aórtico Área de la lesión aterosclerótica (mm2) 0.30 18 Sinus Ascendente 16 0.25 14 0.20 12 10 0.15 8 * 0.10 6 4 *† *† 0.05 2 0.00 0 Placebo 2.5 25 50 −500 −250 0 250 500 Aliskiren (mg/kg/d) Distancia de la transición (μm) Aliskiren 25 mg/kg/d Placebo Aliskiren 2.5 mg/kg/d Aliskiren 50 mgkg/d *p<0.0001 vs vehículo; †p<0.01 vs aliskiren 2.5 mg/kg/d Lu H, et al. 2008

  22. Información preclínica de aliskiren Resumen • Aliskiren demuestra efectos de protección al órgano en modelos de animales • Renoprotección similar a los IECAs y BRAs • Reducciones en la HVI similares a los BRAs • suprimir los marcadores de daño renal en la nefropatía diabética • prevención de la aterogénesis

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