Tolérance des antirétroviraux Gestion des effets secondaires

1. Tolérance des antirétrovirauxGestion des effets secondaires Cours IMEA/Fournier 14 Novembre 2006 Dr R.Landman

2. Gestion des effets secondaires des ARV (ACTG) Grade 1: effet secondaire mineur aucune mesure correctrice, ni hospitalisation. Grade 2 : effet secondaire modéré Mesures correctrices, pas d’hospitalisation, ni arrêt du traitement. Grade 3 : effet secondaire sévère Traitements en milieu hospitalier, arrêt des molécules utilisées ou leur changement.

3. Gestion des effets secondaires des ARV (ACTG) suite Grade 4: effet secondaire gravissime Engage le pronostic vital, traitements en soins intensifs, avec arrêt ou changement des ARV Grade 5 : effet secondaire mortel Evénement responsable directement ou indirectement du décès.

4. Table 5 Common ARV toxicities Hematological toxicity Drug-induced bone-marrow suppression, most commonly seen with AZT (anaemia, neutropaenia) Mitochondrial dysfunction Primarily seen with the NRTI drugs, including lactic acidosis, hepatic toxicity, pancreatitis, peripheral neuropathy, lipoatrophy, fat accumulation, myopathy osteopaenia Renal toxicity Nephrolithiasis commonly seen with IDV. Renal tubular dysfunction associated with TDF. Other metabolic abnormalities More common with PIs. Include hyperlipidaemia, insulin resistance and diabetes Allergic reactions Skin rashes and hypersensitivity reactions, more common with the NNRTI drugs but also seen with certain NRTI drugs, such as ABCand some PIs

5. Toxicités du traitement de première ligne et recommandations pour les substitutions

6. Toxicités du traitementde première ligne etrecommandations pour les substitutions

7. Effets secondaires précoces

8. * Anémie, neutropénie, thrombopénie * Hépatite * myalgies, myopathie * Pancréatite * Neuropathie * Réaction cutanée * Hyperuricémie * Néphropathie * Zidovudine (AZT) * Stavudine, didanosine, lamivudine * Zidovudine * Stavudine, didanosine, lamivudine * D4T, AZT, DDI,3TC * Abacavir * Didanosine * Ténofovir Effets secondaires des INRT

9. Cytopathies mitochondriales * Acidose lactique. * Après traitement des femmes enceintes, nombreux cas observés chez les enfants - Cytopathies mitonchondriales : 8 cas - Encéphalopathies mortelles : 3 cas

11. 6-months and 12-months outcomes after HAART initiationin naive-patients who started HAART * Patients who started HAART at least 6 and 12 months before the 31st of July 2006, respectively Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report

12. Drug discontinuation : second-line regimen, by first-line regimen * All patients who started the given first line regimen > 1 month before July 31st 2006 Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report

13. Drug discontinuation: Reasons * All patients who started the first line regimen > 1 month before July 31st 2006 ** Mainly tuberculosis Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report

14. Symptomes déclarés par les patients sous AZT-3TC-EFV, par mois de traitement(essai Trivacan ANRS 1269, Abidjan) Source: Danel JAIDS 2006

15. Tolérance des INN

18. Posologie et tolérance des IP

19. Posologie et tolérance des IP

20. Effets secondaires tardifs

21. Lipodystrophie * Lipoatrophie perte graisse ss-cutanée * Lipohypertrophie accumulation de graisses * Forme mixte Troubles métaboliques * Hyperglycémie - glycémie à jeun> * Hypercholestérolémie - chol total> - chol ldl > - chol hdl< * Hypertriglycéridémie > Lipodystrophie et troubles métaboliques

22. HIV-Associated ‘Lipodystrophy Syndrome’ • Changes in Fat Distribution • Subcutaneous fat wasting • Fat accumulation • Intra-abdominal fat • Localized • Breast enlargement • Buffalo hump • Lipomata • Limited data regarding differences between PI regimens

27. Retentissement osseux

28. Hip TDM: bilateral avascular osteonecrosis of the femoral head stage II-III (FICAT)

29. Principales caractéristiques des inhibiteurs de fusion

30. Effets secondaires chez les femmes enceintes

31. Effets secondaires chez la mère des HAART avec des INN * Effets secondaires plus fréquents chez la femme enceinte que chez la femme non enceinte * HAART avec NVP non recommandée chez la mère avec des CD4>250 cells/mm3 : risque de toxicité hépatique (OR~=12) survient au cours des 18 premières semaines (plus souvent dans le 6 premières semaines)

32. Toxicité hépatique symptomatique lié à la névirapine durant les six premières semaines de traitement avec un régime incluant la NVPSelon les CD4 à l’initiation du traitement et selon le sexe (Boehringer-Ingelheim) CD4 à l’initiation Fréquence 5,8% 2,2%

33. Effets secondaires liés à la NVP et au NFVTimmermans S et al. AIDS 2005;19:795-9 Comparaison de la toxicité chez 186 femmes enceintes et 186 femmes non enceintes dans 15 centres de santé en Allemagne Effets secondaires plus fréquents chez les femmes enceintes pour certains régimes

34. En Afrique : Peu de données disponibles • Recommandation de mettre les femmes enceintes sous HAART en 2004 • Cohorte MTCT-Plus à Abidjan avec 104 sous HAART : (AZT+3TC+NVP)(Tonwe CROI 2005) : • 7,8 % des femmes enceintes ont présenté des effets secondaires de grade 3 et 4 ayant nécessité un changement de traitement pendant la grossesse 51 jours en moyenne après le début du traitement • 2 cas de toxicité hépatique de grade 4 • 1 cas d’anémie sévère et 5 cas de toxicité cutanée de grade 3 • Cohorte DREAM (Palombi, CROI 2005) • 6,3% de toxicité hépatique (n=606 femmes)

35. En Afrique : Peu de données disponibles • Malawi (Bramson B, Toronto 2005) • Femmes ayant des CD4>200/mm3 • 39 femmes sous AZT+3TC+NVP • Durée moyenne sous traitement de 2,6 mois • 3 cas de toxicité hépatique sévère incluant un Syndrome de Stevens-Johnson et 1 cas de toxicité hépatique avec des manifestations cliniques

36. En résumé * Peu de données disponible chez la femme enceinte * Surveillance hépatique * Effets secondaires peuvent avoir des conséquences néfastes sur l’issue des grossesses (prématurité et de petits poids).

37. Passage de ZDV/3TC à TDF/FTC • COMET : Passage de ZDV/3TC à TDF/FTC • Principale raison du changement : simplification du schéma (86%) • Tous les patients VL < 400 • Semaine 24 % VL < 50 : 59% → 76% (P < 0,001) • Améliorations significatives des lipides et ↑ des taux de Hb Ruane P, et al. EACS 2005. Extrait PE7.3/5.

38. TG CT LDL HDL 0 5,02 (n = 74) -1 5,0 -16 -20 4,8 P < 0,001 4,6 4,60 (n = 74) -40 Masse graisseuse totale moyenne (kg) -38 Variation moyenne des lipides à jeun en Semaine 48 (mg/dl) 4,4 d4T TDF 4,2 -60 0 -72 Sem. 96 Sem. 144 Sem. 48après changement -80 Impact du passage de d4T sur les lipides et la masse graisseuse • Phase d’extension en ouvert de 96 semaines de l’étude 903 • Données issues d’un sous-groupe de patients recevant d4T pendant 144 semaines qui sont passés à des TDF en ouvert pendant 48 semaines Zhong L, et al. EACS 2005. Extrait PE9.3/5.

39. Patients déprimés avec lipoatrophie auto-décrite sous NRTI analogues de la thymidine 105 patients randomisés pour remplacer les TA par Ténofovir, ou Abacavir La masse graisseuse totale a augmenté de la même façon dans les deux bras sur 48 semaines RAVE : Passage d’un analogue de la thymidine à ABC ou TDF TDF 1200 1061 1046 ABC 1000 791 800 Variation de la masse graisseuse par DEXA en Semaine 48 (g) 600 522 393 400 316 200 0 Membre Tronc Graisse totale Variation intragroupe de la masse graisseuse par rapport aux conditions à l’inclusion : TDF (P = 0,01), ABC (P = 0,001) Moyle G, et al. CROI 2005. Extrait 44LB.

40. Facteurs associés à la variation absolue de la masse graisseuse (analyse multivariée) Âge Par tranches de 5 ans supplémentaires : 103 g moins de récupération de graisse en Semaine 48 (P = 0,07) Analogue de la thymidine à l’inclusion ZDV à l’inclusion : 419 g moins de récupération de graisse en Semaine 48 (P = 0,02) RAVE : Facteurs prédictifs d'une faible réponse dans l’amélioration de la masse graisseuse TDF ABC 600 529 P = 0,97 500 393 400 357 316 Variation moyenne de la masse graisseuse par DEXA en Semaine 48 (g) 300 210 200 100 66 n = 49 44 12 16 37 28 0 Tous les sujets ZDV à l’inclusion d4T à l’inclusion Moyle G, et al. EACS 2005. Extrait PE9.3/2.

41. Table 6 Guiding principles in the management of ARV drug toxicity • Determine the seriousness of the toxicity. • Evaluate concurrent medications and establish whether the toxicity is attributable to an ARV drug or drugs or to a non-ARV medication taken at the same time. • Consider other disease processes (e.g. viral hepatitis in an individual on ARV drugs who develops jaundice) because not all problems that arise during treatment are caused by ARV drugs. • Manage the adverse event according to severity. In general: • Grade 4: Severe life-threatening reactions: Immediately discontinue all ARV drugs, manage the medical event (i.e. symptomatic and supportive therapy) and reintroduce ARV drugs using a modified regimen (i.e., with an ARV substitution for the offending drug) when the patient is stabilized. a • Grade 3: Severe reactions: Substitute the offending drug without stopping ART.a • Grade 2: Moderatereactions: Consider continuation of ART as long as feasible. If the patient does not improve on symptomatic therapy, consider single-drug substitutions.a • Grade1: Mildreactions are bothersome but do not require changes in therapy. • Stress the maintenance of adherence despite toxicity for mild and moderate reactions. • 6.If there is a need to discontinue ART because of life-threatening toxicity, all ARV drugs should be stopped until the patient is stabilized.

42. Table 7 Toxicities of first-line ARV and recommended drug substitutions First-line ARV drug Most frequent significant toxicity for the ARV drug Suggested first-line ARV drug substitution ABC Hypersensitivity reaction AZT or TDF or d4T AZT Severe anaemia a or neutropaenia b Severe gastrointestinal intolerance c TDF or d4T or ABC Lactic acidosis TDF or ABC d d4T Lactic acidosis Lipoatrophy / metabolic syndrome e TDF or ABC d Peripheral neuropathy AZT or TDF or ABC TDF Renal toxicity (renal tubular dysfunction) AZT or ABC or d4T EFV Persistent and severe central nervous system toxicity f NVP or TDF or ABC Potential teratogenicity (first trimester of pregnancy or women not using adequate contraception) NVP or ABC NVP Hepatitis EFV or TDF or ABC Hypersensitivity reaction TDF or ABC or any PIh Severe or life-threatening rash (Stevens-Johnson syndrome) g TDF or ABC

43. AdverseEffect Major ARVs Recommendations Acute pancreatitis d4T and ddI Discontinue ART. Give supportive treatment and laboratory monitoring. Resume ART with an NRTI with low pancreatic toxicity risk. AZT, ABC, TDF and 3TC are less likely to cause this type of toxicity. Diarrhea ddI (buffered formulation), NVF, LPV/r and SQV/r Usually self-limited, without need to discontinue ART. Symptomatic treatment should be offered. Drug eruptions (mild to severe, including Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis) NVP, EFV (rarely) In very mild cases, antihistamines and strict observation; there may be regression without need to change ART. If mild/moderate rash, non- progressing and without mucosal involvement or systemic signs, consider a single NNRTI substitution (i.e., from NVP to EFV). In moderate and severe cases, discontinue ART and give supportive treatment. After resolution, resume ART with 3 NRTI or 2 NRTI + PI regimens. Dyslipidemia, insulin resistance and hyperglycemia PIs Consider replacing the suspected PI by drugs with less risk of metabolic toxicity (e.g., NFV). Adequate diet , physical exercise and antilipemic drugs should be considered. GI intolerance, with taste changes, nausea, vomiting, abdominal pain and diarrhea. All ARVs (less frequent with d4T, 3TC, FTC and ABC) Usually self-limited, without need to discontinue ART. Symptomatic treatment should be offered. Hematological toxicities (particularly anemia and leucopenia) AZT If severe (Hg<7 g% and /or ANC <750/mm3) replace by an ARV with minimal or no bone marrow toxicity (e.g. d4T, ABC or TDF) and consider blood transfusion. Hepatitis All ARVs (particularly with NVP and ritonavir boosted PIs) Intense elevations of ALT associated with clinical features were described with NVP; however, changes (of varying intensity) may be observed with all ARVs, mediated by different mechanisms. If ALT >5-fold the basal level, discontinue ART and monitor. After resolution, replace the drug most likely associated. Hyperbiliruubinemia (indirect) ATV Generally asymptomatic, but can cause scleral icterus (without ALT elevations). Replace ATV for other PI. Hypersensitivity reaction with systemic respiratory,fever and without mucosal involvement. ABC Discontinue ABC and do not restart. Symptomatic treatment. Reexposure may lead to a severe and potentially life-threatening reaction. Lactic acidosis All NRTIs (particularly d4T and ddI) Discontinue ART and give supportive treatment. After clinical resolution, resume ART, replacing the offending ITRN. ABC, TDF and 3TC are less likely to cause this type of toxicity. Lipoatrophy and lipodystrophy All NRTIs (particularly d4T) Early replacement of the suspected ARV drug (e.g., d4T for TDF or ABC). Consider esthetic treatment and physical exercises. Neuropsychiatric changes (sleep disturbances, depression, behavioral, concentration and personality changes) EFV Usually self-limited, without need to discontinue ART. Symptomatic treatment, if required. If previous psychiatric disturbance, there is a higher risk of more severe reaction. Effects may be enhanced by alcohol and other psychoactive drugs. Renal Toxicity (nephrolitiasis) IDV If using IDV, interrupt IDV and offer hydration, laboratory monitoring and symptomatic treatment (50% recurrence rate). Consider replacing IDV for another PI. Renal Toxicity ( renal tubular dysfunction) TDF Discontinue TDF and give supportive treatment. After clinical resolution, resume ART, replacing the offending drug. Peripheral neuropathy d4T and ddI Consider replacement by an NRTI with minimal or no neurotoxicity (AZT, TDF or ABC). Symptomatic treatment should be considered.

44. Difficultés de gestion * Non disponibilité * Limites du diagnostic biologique * Renforcement des capacités