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New Horizon in 21C ’ s Radiation Therapy

New Horizon in 21C ’ s Radiation Therapy. 서울 아산 병원 방사선종양학과 김 정 만. Brief overview of Radiation Oncology. 방사선치료와 진단 , 핵의학. 진단방사선. 방사선치료. 핵의학. Weekly evaluation. Calculation 2D Plan 3D Plan IMRT IGRT SRS TBI TSI HBI. 문진. 타과. Consult. External RT. RTP. RT 결정. No.

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Presentation Transcript

  1. New Horizon in 21C’s Radiation Therapy 서울 아산 병원 방사선종양학과김 정 만

  2. Brief overview of Radiation Oncology

  3. 방사선치료와 진단, 핵의학 진단방사선 방사선치료 핵의학

  4. Weekly evaluation Calculation 2D Plan 3D Plan IMRT IGRT SRS TBI TSI HBI 문진 타과 Consult External RT RTP RT결정 No 1st setup tx. Field modify Daily tx. Weekly or tenthly field verify Simulation End of aim dose F/U Yes SAD tq. SSD tq. Immobilization Brachytherapy ICR ILR Interstitial Mould Custom Block Compensator Sp. mould F/U Recurrence

  5. 방사선치료의 대상과 치료 개념 대상 암, 육종 등의 악성종양 대안이 없는 양성종양, 혈관종, keloid, polyp 등 치료개념 종양과 정상조직간의 방사선감수성의 차이 이용 → 암세포 파괴 RS : 조혈장기 > 성선의 악성종양 > 미분화 세포암 > 편평상피암 > 선암 > 결합조직의 악성종양

  6. 공간적 선량분포 • 시간적 선량분포 • 종양측 인자 - 크기, 진전상태(TNM 분류 등), 조직학적 형태 등 • 환자측 인자 • 집합적 요법(Multidisciplinary treatment)

  7. 공간적 선량분포

  8. 공간적 선량분포

  9. 공간적 선량분포

  10. SAD

  11. SSD

  12. 시간적 선량분포 100 100 80 10 10 8 종양의 회복율 ; 10% 가정 B3*0.9+B$3 C3*0.76+C$3

  13. 악성종양의 증식 정상조직 ; 증식조절기구 세포분열 후 1개는 비증식성으로 분화 후 바로 사멸 일정 세포 수 유지 배가시간(Tumor doubling time) ; 암조직의 체적 2배로 되는 시간 약 30회 배가 약 10회 배가 1개 암세포 1cm 조기암 10cm 암 2.5∼7.5년 10개월∼2.5년 암의 잠복기 : 정상세포가 발암인자를 받아 암이라는 임상적 확인까지의 시기 상피내암(carcinoma in situ) : 암화한 세포가 상피내 존재하는 시기 점막내암(intramucosal carcinoma) : 암세포가 주변에 증식하여 점막에 퍼진 상태 조기암

  14. 악성종양의 전이와 재발 • 전이 • 혈행성 전이 • 림프성 전이 • 암은 미분화한 세포일수록 암조직에서 유리되기 쉽고, 유리된 세포는 혈액 또는 • 림프 중에 방출되어 원격장기로 이동하여 그 맥관내피 세포에 정착한다 • 재발(recurrence) • 원발국소 또는 전이국소에서의 재발

  15. 전리 방사선 작용의 생물학적 기전 • 결정적 목표물질(critical target) : • 전리방사선이 세포에 작용하면 세포활성에 중요한 생물학적 분자에 손상을 입혀 세포치사 효과를 나타내는 것으로 추정 • 이러한 critical target으로는 DNA와 핵막 또는 세포막 등이 알려져 있음. • 분자생물학적 과정은 세포막에 있는 수용체나 감지물질을 자극하여 signal transduction kinase (tyrosine K, PKC, Raf-1 K, MAPK)를 활성화시키고 그 결과 early response gene(c-fos, c-jun, EGR-1, stress response Gadd gene)과 late response gene(TNF, TGF-β, IL-1, bFGF)등이 연쇄적으로 발생. • 직접 효과 (Direct Effect) : • 주로 입자 방사선에 의해 DNA 등에 직접 손상 유발 • 간접 효과 (Indirect Effect) : • 전자파 방사선에 의해 물 분자의 이온화과정 등 일련의 반응(chain of events)을 거쳐 critical target 손상 유발

  16. 전리 방사선 작용의 생물학적 기전 전리방사선의 직접 및 간접작용 간접작용의 일련의 반응

  17. 전리 방사선 작용의 물리학적 기전

  18. Cell Survival Curve 유역치선량 방사선 선량(radiation dose) & 세포의 생존 분획(surviving fraction)과의관계를 그래프로 표시한 것

  19. Cell Survival Curve 방사선 선량과 세포 생존 분획(surviving fraction)과의 관계를 그래프로 표시한 것 • 1. Multi-target model : • 가정 : 세포의 증식능력(reproductive integrity)을 없애기 위해서는 세포내에 존재하는 일정 수의 target이 모두 손상되어야 한다. • 수식 : SF=1 - (1 - e-D/Do)n • 모양 : 이 model에 의한 세포생존 곡선은 초기 shoulder 부위와 직선부 (linear portion)로 구성된다 • parameters : • 방사선 감수성의 지표인 직선부의 기울기, • Do(생존분획이 1/e로 되는 방사선량), 준치사 손상으로부터의 회복력(repair capacity)인 shoulder 부위의 크기, • Dq(quasi-threshold dose)와 n(target number :extrapolation number) 등의 parameter를 구하여 세포의 방사선 감수성

  20. Cell Survival Curve • 2. Linear-Quadratic model : • 가정: 세포의 치사 손상(lethal damage)을 유발하는 데는 선량에 비례 하는 부분과 선량의 곱에 비례하는 부분이 있다는 가정, 즉 하나의 방사선 궤적이 DNA 의 dsb(double-strand break)를 유발하는 경우와 두 개의 방사선 궤적에 의해 두 개의 ssb (single-strand break)가 인접한 부위에 생겨 마치 하나의 dsb가 생긴 것과 같은 결과로 나타날 수 있다는 의미를 내포. • 수식 : • 모양 : 저선량 부위에서는 multi-target model과 비슷하나, 고선량부위에서도 계속해서 굴곡(continuously bending)한다 • parameters : α와β값을 각각 구할 수도 있으나 대개는 이들의 비인 α/β ratio를 구하여 세포나 조직 또는 개체의 방사선 감수성을 비교 평가한다.

  21. 방사선 감수성 • Bergoni와 Tribondeau의 법칙 • 조직 세포분열 빈도(mitotic activity) 비례 • 세포의 형태 및 기능적 분화도에 반비례 • 세포자체의 방사선 감수성은 DNA repair 유전자 발현과 관계

  22. 감수성에 영향을 주는 요인 I. 세포의 kinetics 및 age response pattern • 세포 주기(cell cycle)에 따라 다름 • M 및 G2기의 세포가 방사선에 가장 민감(sensitive) • G1, early S 및 late S 기의 순서로 감수성 감소 • 종양의 방사선 반응(radioresponsiveness)은 • 종양의 성장 양상에 따라 다름, • 종양 세포들의 분획(growth fraction) 및 세포 소실율(cell loss factor) 등에 따라 결정.

  23. 감수성에 영향을 주는 요인 II. 산소효과 (Oxygen Effect) 전리 방사선 종양치료 효과는 조직 또는 종양내의 산소 분압에 좌우. 1. OER (oxygen enhancement ratio) X-선 또는 γ선으로 종양을 치료하는 경우 저산소상태(hypoxic condition)의 종양은 산소공급이 충분한 상태(oxic condition)의 종양과 동일한 생물학적 효과를 얻기 위해서는 약 2.5～3 배의 방사선량이 더 필요로 하며, 이러한 산소의 존재 유무에 따른 방사선량의 비를 OER 이라 함. 2. Oxygen fixation hypothesis 산소효과는 주로 sparsely ionizing radiation에서 중요한 현상으로서, 이때 산소는 세포손상의 간접적용을 통해 일어나는 일련의 과정 중에서 organic free radical(R.)에 작용하여 복원되기 어려운 형태인 organic peroxide(RO2)을 생성, 이를 oxygen fixation hypothesis라 함(그림 8 참조). 한편 densely ionizing radiation의 경우에는 세포손상의 직접작용이 주 기전이므로, 이러한 산소효과는 덜 중요. 3. 저 산소 세포군(Hypoxic Cell Population) 산소효과는 정맥혈의 산소분압인 40 mmHg보다 산소분압이 높은 정상 조직에서는 영향이 없으나, 종양조직에서는 모세혈관으로부터 150～200 μm 정도 떨어지면 산소분압이 거의 0 mmHg이 되기 때문에 종양의 치유에 절대적인 영향을 미친다. 실제 대부분의 고형 종양은 평균 15～20% 정도의 저산소 세포군을 갖는 것으로 알려져있다.

  24. 감수성에 영향을 주는 요인 그림 7. OER(Oxygen enhancement ratio). 그림 8. Oxygen fixation theory

  25. 감수성에 영향을 주는 요인 III. 분할조사치료(Fractionated Radiotherapy)와 4 R's 1. 분할조사 개념의 도입 분할조사치료의 개념은 1920～1930년대에 Coutard와 Regaud 등이 단 1회의 방사선 조사로 숫양(ram)을 거세하려면 음낭에 심한 피부손상이 초래되나, 방사선을 여러 회로 나누어 조사하면 음낭의 피부손상이 거의 초래되지 않고도 거세의 목적을 달성할 수 있었던 실험에 근거, 종양치료에서도 정상조직의 손상을 증가시키지 않으면서 오히려 더 좋은 종양 치유를 얻기 위하여 현재까지 널리 이용하고 있다. 2. 4 R's in Radiobiology 분할조사 치료의 방사선 생물학적인 이점은 각 조사 사이의 기간 동안에 정상 조직의 준치사 손상 회복(Repair of sublethal damage)이 빨리 일어나 정상조직의 손상을 줄일 수 있을 뿐 아니라, 종양조직의 재산소화(reoxygenation) 와 세포주기의 재분배(redistribution of cell cycle)현상이 일어나므로, 오히려 종양 조직의 손상은 더욱 커져 결국 단일 조사치료보다 정상조직의 손상은 크게 감소시키면서 종양치유율을 크게 높일 수 있다. 3. 통상적 분할 조사법(Conventional Fractionation Schedule) 분할조사 방사선치료의 치료과정은 종양의 조직학적 소견은 물론 종양의 위치와 크기, 병기(stage), 환자의 전신상태 등에 따라 다소 차이가 있으나, 일반적으로 하루에 180～200 cGy의 방사선을 1주일에 5회씩 약 5～9 주간에 걸쳐 조사하며, 이러한 일련의 과정을 통상적 분할 조사법이라 한다.

  26. 종양치유선량(Tumor Control Dose) 방사선 선량은 종양의 크기, 침윤범위, 조직학적 소견 및 분화도 등에 의해 결정 TCD95 (tumor control dose : 종양치유선량)는 95%에서 종양 치유가 가능한 방사선량으로 각종 종양의 TCD95 는 표(종양종류에 따른 종양치료선량)와 같다. 종양의 치유율

  27. 정상조직 견딤선량(Tolerance Dose ) • 종양의 방사선 치료 시 수반되는 정상조직의 손상은 불가피한 것으로서 이를 최소화하면서 치유율을 극대화하기 위해서는 정상조직 견딤선량을 알고 이를 기준으로 방사선량을 결정해야 한다. • 정상조직 견딤선량은 치료 후 5년내에 5%의 중증 후유증을 유발시키는 방사선량인 TD5/5 와 치료 후 5년내에 50%의 중증 후유증을 유발하는 방사선량인 TD50/5 의 두 가지가 있음, <주요 장기의 견딤선량과 부작용 >

  28. 치료효과비(Therapeutic Ratio) 주변 정상조직 견딤선량(tolerance dose)과 종양 치유 선량(tumor control dose)과의 비율 표현 1보다 크면 근치율이 높고, 반대로 1보다 작으면 근치율이 낮음 tolerance dose TR = tumor control dose

  29. 치유율을 높이기 위한 방법 • 악성 종양으로 인한 사망환자들의 60-80%중 • 국소 종양의 치료실패(local tumor failure)가 수반되며 국소 종양 치료실패가 사망의 직접적인 원인이 되는 경우가 전체 암환자 사망의 40-60% 정도를 차지하고 있다. 따라서 치료를 통해 국소 종양 관해율 (local tumor control rate)을 증가시킴으로써 생존율도 향상시킬 수 있다. • Radiocurability는 방사선을 이용하여 종양을 치료함에 있어서 근치(cure)시킬 수 있는 가능성을 의미하는 것으로서 종양의 치유선량(tumor control dose)과 정상조직의 견딤선량(normal tissue tolerance dose)과의 상호관계에 따라 달라짐. • 두 선량의 차이가 클수록 후유증 없이 종양을 치유한 가능성이 높아진다. 종양조직의 방사선 감수성을 높이거나 정상조직의 방사선 내성을 높임으로써 종양의 치유율을 높이기 위한 방법들이 고안되어 시도

  30. 치유율 위한 물리학적 방법들 • 뇌정위적 방사선수술(Stereotactic Radiosurgery : SRS) • 수술중 방사선치료(Intra-Operative Radiation Therapy : IORT) • 3차원 입체조형치료(3-D conformal therapy) • IMRT, CYBERKNIFE등

  31. 치유율 위한 생물학적 방법 • I. 방사선 민감제(Radiosensitizers) • 전자 친화력(electron affinity) oxygen mimetic agent로 • Misonidazol, Etanidazole(SR-2508), Pimonidazole(RO-03-8799) 등 • 방사선손상의 회복에 관여하는 sulfhydryl group • 방사선 감수성을 증가시키는 BSO(Buthionine sulfphoximine) • 조직내 산소 공급을 증가시켜 주는 효과가 있는 Perflurocarbons(PFC) • II. 방사선 보호제(Radioprotectors) • 산소와 경쟁적으로 작용하여 산소에 의한 방사선 손상의 고정작용을 방해 • bone marrow, salivary gland, intestinal mucosa 등의 견딤선량을 증가 • III. 항암제와 방사선의 병용 • 공간적인 협조(spatial cooperation), • 세포치사의 부가(상승)효과(additive or synergistic effect), • 방사선과 항암제의 중복되지 않는 부작용(independence of toxicity), • 서로 다른 내성기전(non-cross resistance

  32. 치유율 위한 생물학적 방법 • 변형 분할조사(Modofied Fractionation) • 통상의 분할조사( Conventional Fractionation)– • 보통 180-200 cGy의 방사선을 하루에 한 번씩 1주일에 5회(월요일～금요일)를 정상조직 견딤선량을 고려하여 종양치유 선량까지 조사하는 것 • 다분할조사(Multiple Fractionation per Day) • 분할조사 선량의 크기와 총 치료 기간에 따른 반응의 방사선 생물학적인 차이를 이용

  33. TNM 분류법 T : primary tumor의 크기 T0 ; 종양이 원발부위에 국한, 비교적 작을 때 T1 ; 종양이 원발부위에 국한, 다소 크거나 혹은 원발부위를 약간 넘어 진전된 경우 T3 ; 종양이 침윤되어 인접장기에 약간 진전된 경우 T4 ; 종양이 인접장기에 넓게 진전 N : regional node의 유무 N0 ; 임파절이 만져지지 않을 때 N1 ; 가동성인 동측 임파절의 전이 N2 ; 가동성인 타측 또는 양측 임파절의 전이 N3 ; 고정된 동측 또는 양측 임파절의 전이 M : distant metastasis M0 ; 원격전이 없을 때 M1 ; 원격전이 있을 때

  34. 250KV 100 X 50 100 RBE = 50

  35. Relative Biological Effectiveness 어떤 효과가 일어나는데 필요한 표준방사선(250KV)의 선량(cGy) 같은 효과를 일으키기 위한 대상 방사선의 선량(cGy) Therapeutic Gain Factor(치료효과 개선비) 종양 RBE 정상조직의 RBE > 1 * 종양 RBE > 정상조직의 RBE

  36. Therapeutic Ratio(치료 가능비) Tissue Tolerance Dose(정상조직의 내용선량) Tumor Lethal Dose 악성종양의 치사선량 Oxygen Ehancement Ratio(산소효과비) 무산소 상태에서 조사한 선량 산소상태에서 조사한 선량 > 1

  37. 건강조직에 대한 방사선 효과 종양과 건강조직에 대한 선량효과 Critical organ의 내용선량(tolerance dose) 이상 조사 시 사망 방사선치료 시 건강조직의 장해에 대하여 5 ~ 10% 이내로 장해 억제할 것 85% 방사선장해의 시간적 경과 치료 중의 일시적 반응 만성 또는 지연 반응 종양의 치유 50% 건강조직의 장해 20% 5%

  38. 인체 건강조직의 내용선량과 임상적 응용 • Rubin과 Casaret(1972) - 200cGy/일, 5회/주 • TD5/5(최소장해선량 : 5년 간에 5% 장해 확률) • TD50/5(최대장해선량 : 5년간 50% 장해 확률) • 정조세포의 사멸 : 골수 ; 500cGy • 난소 ; 1000cGy • 고환 ; 2000cGy • 2000cGy 이상의 부분조사로 뼈나 연골의 성장 정지 • 500 ~ 1400cGy → 수정체 ; 진행성 백내장 • 1000cGy/주 이하 → 임부 ; 태아 사망 • 2500cGy/2.5주 → 전체 폐 ; 폐렴, 신장 ; 신경화증

  39. OER 생물학적 효과비 산소 효과비 RBE 선 에너지 전달계수(keV/µ) OER = Dhypo / Doxy RBE = D250 / Dref

  40. LET(linear energy transfer) : 단위 비정당 전리입자의 에너지 손실 High LET Radiation * OER이 작아진다. * 아치사장애로부터의 회복을 억제 * RBE가 높다.

  41. 암 등록 통계

  42. 연도별 암 등록 건수

  43. 성별 5년 관찰생존율 및 상대생존율 분포(단위 : %)

  44. 장기별 등록사망분율 비교 위(20.3) 폐(20.2) 폐(11.9) 위(19.4) 간(11.8) 간(17.3) 대장(10.5) 대장(7.7) 유방(7.1) 담낭 및 상세불명 담도부위(5.2) 자궁경부(4.4) 췌장(4.8) 갑상선(4.2) 백혈병(2.5) 조혈계(2.7) 식도(2.4) 2001년, 등록분율 2001년, 사망분율 방광(2.3) 유방(2.1) 눈, 수막, 뇌, 중추신경(1.6) 췌장(2.2) % 0 †한국중앙암등록사업연례보고서, 2001 (ICD_O2 분류) ‡사망원인통계연보, 2001 (ICD10 분류)

  45. 원발 부위별 등록분율(성별) 위(24.1) 유방(16.1) 폐(16.0) 위(15.3) 간(16.0) 대장(10.5) 대장(10.5) 자궁경부(10.1) 방광(3.4) 갑상선(8.3) 전립선(2.8) 폐(6.6) 식도(2.7) 간(6.5) 조혈계(2.7) 난소(3.8) 남자 여자 췌장(2.3) 조혈계(2.7) 신장(2.0) 췌장(2.1) % 0

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