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Cours d'Hémostase

Cours d'Hémostase. 1- Physiologie de l'Hémostase. PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE Ensemble des différents mécanismes assurant: -la prévention des saignements spontanés -l’arrêt des hémorragies en cas de lésion vasculaire -le maintien de la fluidité sanguine

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Cours d'Hémostase

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Presentation Transcript

  1. Cours d'Hémostase 1- Physiologie de l'Hémostase

  2. PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE Ensemble des différents mécanismes assurant: -la prévention des saignements spontanés -l’arrêt des hémorragies en cas de lésion vasculaire -le maintien de la fluidité sanguine -une participation dans les phénomènes de cicatrisation

  3. L’Hémostase: 3 étapes inter-dépendantes qui se déroulent de façon concomitante - Hémostase primaire: aboutit formation d’un agrégat plaquettaire (« thrombus blanc »), permet seul l’arrêt des saignements dans les capillaires les plus fins - Coagulation plasmatique: aboutit par la formation d’un réseau de fibrine, à la consolidation de l’agrégat plaquettaire - Fibrinolyse: permet la lyse du caillot fibrino-érythro- plaquettaire, et le maintien de la perméabilité vasculaire, une fois la cicatrisation du vaisseau achevée

  4. Plaquettes + Facteurs de la Coagulation Activateurs du plasminogène Hémostase primaire Coagulation plasmatique Fibrinolyse Inhibiteurs physiologiques de la fibrinolyse Inhibiteurs physiologiques de la coagulation L’Hémostase: processus localisé et rapide, en équilibre physiologique entre processus coagulant et fibrinolyse, régulés eux-même par des inhibiteurs et des activateurs Ce processus nécessite la coopération entre: -la paroi des vaisseaux sanguins -les protéines plasmatiques, facteurs de la coagulation et de la fibrinolyse -les cellules sanguines, en particulier les plaquettes

  5. HEMOSTASE PRIMAIRE Objectif : formation d’un agrégat plaquettaire (thrombus blanc) UN TEMPS VASCULAIRE et UN TEMPS PLAQUETTAIRE Facteurs mis en jeu: -paroi vasculaire -plaquettes -protéines plasmatiques

  6. ACTIVATION PLAQUETTAIRE ADHESION PLAQUETTAIRE VASOCONSTRICTION AGREGATION PLAQUETTAIRE Déroulement de l’hémostase primaire LESION VASCULAIRE

  7. Diminution jusqu’à 40% du Ø du vaisseau • Ralentissement du débit sanguin favorisant les interactions entre plaquettes et endothélium 1. VASOCONTRICTION : immédiate dès la rupture du vaisseau -Petits vaisseaux uniquement -Passive (élasticité paroi) puis active par contraction réflexe (sympathique) des muscles lisses -Prolongée et accrue par substances libérées par les plaquettes: adrénaline, sérotonine, TXA2, …

  8. 2. ADHESION PLAQUETTAIRE au sous-endothélium vasculaire • Endothélium vasculaire « non thrombogène » : protéoglycanes • Sous-endothelium « thrombogène »: collagène, microfibrilles, élastine, fibronectine • Plaquettes: glycoprotéines membranaires (GP) récepteurs - GP Ia/IIa : récepteur collagène - GP Ic/IIa : récepteur fibronectine - GP IIIb : récepteur thrombospondine - GP Ic’/IIa: récepteur laminine -GP Ib/IX : récepteur Facteur von Willebrand (vWF) • Facteur von Willebrand: glycoprotéine (240kDa) plasmatique, synthèse par ¢ endothéliales et Mk, forme multimères (500 à 20 000kDa) 1 domaine de liaison aux fibres de collagène et 1 domaine de liaison à GP Ib/IX plaquettaire

  9. 3. ACTIVATION PLAQUETTAIRE Changement de forme Libération granulaire Activation métabolique • Inducteurs de l’activation: collagène, ADP endothélial, traces de thrombine

  10. 4. AGREGATION PLAQUETTAIRE • GP IIb/IIIa mb : récepteur au Fibrinogène permet la formation de ponts « fibrinogène » en présence de Ca2+, entre PLT voisines • assurée par l’enchevêtrement des pseudopodes • dernier stade: fusion des mb PLT entre elles Rq: Dernière phase de l’hémostase après coagulation: Rétraction du caillot après la coagulation, les PLT interviennent encore par l’activité de leur protéines contractiles, pour contracter l’agrégat et exsuder le sérum retenu

  11. 6. EXPLORATION DE L ’HEMOSTASE PRIMAIRE • Mesure du Temps de Saignement – TS -: explore l’hémostase primaire dans son ensemble, vaisseau + plaquettes + protéines. Temps nécessaire à l’arrêt saignement provoqué par une petite coupure cutanée au niveau des vaisseaux superficiels. -Méthode d’Ivy: avant-bras, 3 points de piqûre ou incision 1cm, sous pression 50 mmHg. TS < 10 min. -Méthode de Duke (moins reproductible, moins sensible): lobe de l’oreille, incision. TS < 5 min. L’allongement du TS: anomalie quantitative ou qualitative des plaquettes, anomalies vasculaires, anomalies des facteurs plasmatiques • Numération Plaquettaire: Risque Hémorragique PLT < 50 000/mm3 mais rarement hémorragie grave sauf si PLT < 20 000 /mm3 en association avec anomalie hémostase ou lésion viscérale

  12. Autres methodes • Mesure du Temps d’Occlusion sur PFA-100 Dade-Behring • Etude de la fonction plaquettaire • Dosage Facteur von Willebrand • Dosage Fibrinogène • Mesure de la résistance capillaire

  13. Num.PLT Patient : Prise médicamenteuse ? Dosage Fibrinogène Dosages vWF Tests Fonctionnels PLT Résistance capillaire • Atteintes vasculaires: Fragilité capillaire • Thrombopénies • Thrombopathies • Maladie de Willebrand syndromes hémorragiques cutanés et muqueux • Thrombocytoses: associées SMP, asplénies, hémorragies, hémolyses, anémies microcytaires hypochromes risque thrombotique 7. PATHOLOGIES DE L’HEMOSTASE PRIMAIRE TS allongé

  14. LA COAGULATION Deuxième étape de l’hémostase, conduisant à la formation de fibrine, permettant de consolider l’agrégat plaquettaire Implique des facteurs plasmatiques, des protéines de l’inflammation, des phospholipides, du Ca2+

  15. 1- Facteurs intervenants: - Le Fibrinogène (I) (synthèse hépatique.) - La Prothrombine (II) (synthèse hépatique et vit K-dépendante.) - La Thromboplastine tissulaire ou facteur tissulaire (III) - Le Ca (IV) - La Proaccélérine (V) (synthèse hépatique.) - La Proconvertine (VII) (synthèse hépatique et vit k-dépendante.) - Le facteur antihémophilique A (VIII) - Le facteur antihémophilique B (IX) (synthèse hépatique et vit k-dépendant.) - Le facteur de Stuart (X) (synthèse hépatique et vit K-dépendant.) Pour plus de cours visitez le: Blog Du Chalet sur: http://mehdi-mehdy.blogspot.com - Le facteur rosenthal (XI) - Le facteur Hageman (XII) - Le facteur sensibilisant la Fibrine (XIII) Les facteurs II, V, VII et X font partis du système prothrombinique.

  16. Facteur Tissulaire appelé aussi Thromboplastine tissulaire: facteur glycoprotéique comportant une partie phospholipidique, synthétisé par de nbx types cellulaires, libéré lors de lésion vasculaire

  17. 2 -Déroulement de la coagulation 3 étapes successives: -la génération d’un complexe prothrombinase: 2 voies possibles -la thrombinoformation -la fibrinoformation • Génération d’un complexe prothrombinase a)voie intrinsèque ou endogène: activation de facteurs de la phase contact PK, KHPM, XII, XI In vivo: surface contact activatrice électronégative du collagène sous-endothélial, et la protéolyse de la PK sur les ¢ endothéliales semblent initier la voie In vitro: surface contact activatrice électronégative type verre, kaolin, silice, provoque changement conformationnel XII -activations successives du XII, XI, IX -formation d’un complexe Tenase (IXa,VIIIa)+ Ca2+ + PF3: activation X

  18. b)voie extrinsèque ou exogène: la lésion vasculaire s’accompagne d’une libération de Facteur Tissulaire -formation d’un complexe VII- Ca2+ -FT, où le VII s’active en VIIa, puis activation du X • Thrombinoformation -formation complexe prothrombinase : association Xa + Ca2+ + Va, liés à surface phospholipidique (mb plaquette PF3, ou FT) -clivages de la Prothrombine II en Thrombine IIa -Thrombine: enzyme puissante, libre, plusieurs rôles -fibrinoformation -activation facteur V, VIII, XIII -participe à l’activation et agrégation plaquettaire dans Hémostase primaire -participe à l’activation de Protéine C (inhibiteur physiologique)

  19. Fibrinoformation : Fibrinogène: 6 chaînes polypeptidiques Aa Bb gg, identiques 2 à 2 -clivage extrémités N-Terminales des chaînes Aa Bb : formation de monomères de fibrine -polymérisation des monomères de fibrine par liaisons H: formation de fibrine instable et soluble -stabilisation de la fibrine par liaisons covalentes de transamidation grâce au XIIIa, entre les domaines appelés D (région C-terminales) des monomères: formation de fibrine insoluble

  20. PréKallicréine Kallicréine Surface électronégative collagène sous-endothélial KHPM Facteur Tissulaire XII XIIa KHPM FT-VIIa VII + Ca2+ XI XIa PL+Ca2+ IX IXa VIII VIIIa Ca2++ PF3 X Xa X Va V Ca2+ + PL XIII Prothrombine II Thrombine IIa Fibrinogène Fibrine soluble XIIIa Fibrine Voie endogène Voie exogène Voie exogène: voie principale in vivo Voie endogène: voie de consolidation

  21. 4-Les inhibiteurs physiologiques de la coagulation 4-1 Les inhibiteurs des Sérine-protéases (SERPINS) Inhibiteurs protéiques formant des complexes équimoléculaires stables, inhibant site actif (comportant résidus sérine) des facteurs activés • AntiThrombine III (ATIII) -glycoprotéine plasmatique, synthétisée par le foie -inhibiteur majoritairement de Thrombine et Xa -inhibiteur modéré de IXa, XIa, XIIa, et Kallicréine -action lente, mais fixation d’Héparine sur ATIII, augmente vitesse d’inhibition (x2000), d’où l’action anticoagulante de l’Héparine -In vivo, l’héparane-sulfate (glycosaminoglycanne) de la paroi vasculaire, joue le rôle de l’héparine ATIII représente 77% de l’activité d’inhibition de la thrombine dans le plasma • Cofacteur 2 de l’Héparine (HCII): inhibition spécifique de la Thrombine, potentialisée in vivo par le dermatane-sulfate, et l’héparine

  22. 4-2 Autres Inhibiteurs • a2-Macroglobuline, a1-antitrypsine, C1-Inhibiteur: inhibiteurs modérés Thrombine IIa, Kallicréine et XIIa XIa, Xa XIIa, Kallicréine Protéine Ca IIa Protéine C • Système de la Protéine C / Protéine S: -Protéine C: zymogène, synthèse hépatique vit.K dépendante -Protéine S: cofacteur, synthèse hépatique, endothéliale, et Mk -Thrombomoduline: protéine mb récepteur de la thrombine sur la ¢ endothéliale Protéine S + Ca2+ Inactivation Va Inactivation VIIIa Thrombomoduline Cellules endothéliales

  23. Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) -synthèse endothéliale et Mk -complexe le Xa, et devient inhibiteur du complexe FT-VIIa

  24. 5-L’exploration biologique in vitro de la coagulation 5.1-Temps de coagulation sang total in vitro: obsolète 5.2-Temps de Quick TQ -exploration de la fonctionnalité de l’ensemble des facteurs de la voie exogène et de la voie commune: Fibrinogène, II, V, VII, X -Temps de coagulation à 37°C d’un plasma citraté, déplaquetté, en présence de thromboplastine tissulaire et de Ca2+ -Expressions du résultat: TQ en sec., Taux de Prothrombine TP en %, ou INR (International Normalized Ratio) dans le cas de traitement AVK 5.3-Thrombotest d’Owren: peu utilisé, identique au TQ, mais pas influencé par V et Fibrinogène

  25. 5.4-Temps de Céphaline + Activateur (ou Activée) TCA -exploration fonctionnelle de l’ensemble des facteurs de la voie endogène et de la voie commune: Fibrinogène, II, V, VIII, IX, X, XI, XII, et PK, KHPM -Temps de coagulation à 37°C d’un plasma citraté, déplaquetté, en présence d’un substitut phospholipidique plaquettaire, la céphaline, de Ca2+, et d’un activateur des facteurs de la phase contact, silice, kaolin… -expressions du résultat: TCA en sec., ou Ratio TCA patient / témoin 5.5-Temps de Thrombine TT -exploration de la fonctionnalité de l’étape de fibrinoformation (sauf XIII) -temps de coagulation à 37°C d’un plasma citraté, déplaquetté, en présence de Ca2+, et d’une quantité déterminée de thrombine -expression TT en sec.

  26. 5.6-Dosage du Fibrinogène 5.7-Dosage chronométriques de facteurs isolés de la coagulation à l’aide de plasmas déficients

  27. LA FIBRINOLYSE Processus physiologique permettant destruction du caillot de fibrino-plaquettaire qui se déclenche dès que la cicatrisation de la brèche vasculaire est amorcée. 1-Mécanisme Fibrine Produits de Dégradation de la Fibrine PDF PLASMINE Plasminogène -Plasminogène: glycoprotéine plasmatique, synthétisée par foie -Activation plasminogène libère plasmine, qui reste localisée au niveau de la fibrine -dégradation progressive de la fibrine en PDF, de plus en plus courts -tous les PDFibrine contiennent structure domaines D-D appelée D-Dimères (car les liaisons covalentes entre monomères de fibrine ne sont pas rompues par la plasmine) -existence de D-Dimères: preuve de la formation de fibrine stabilisée donc d’une coagulation, puis de sa lyse par plasmine

  28. Diagnostic des déficits en facteurs de coagulation TQ et TCA normaux : pas de déficit TCA allongé isolément: déficit en un facteur de la voie endogène (VIII, IX, XI ou XII ou très rare déficit en prékallicréine ou Kininogène de haut poids moléculaire TQ allongé isolément : déficit isolé en facteur VII TQ et TCA allongés : déficit en un ou plusieurs facteurs de la voie commune aux voies endogène et exogène T.de thrombine allongé: (en l ’absence d ’héparine) déficit en fibrinogène ou anomalie de la fibrinoformation

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