Fenilcetonúria … … um caso clínico

1. Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Bioquímica II SO3 Fenilcetonúria … … um caso clínico Joana Abrantes | Joana Couto |João Barros | João Costa | João Gomes | João Miranda | João Pedro | João Martins

2. A doença Como surge? Catabolismo da fenilalanina Tipos de fenilcetonúria Sintomatologia Diagnóstico Prevenção Tratamento Caso clínico Questões Referências índice

3. Fenilcetonúria (PKU) • É uma doença metabólica, maioritariamente hereditária (autossómica recessiva), originada por uma alteração no gene, presente no cromossoma 12, que codifica o enzima fenilalaninahidroxilase (PAH). • É a doença metabólica congénita mais frequente; é também incurável. •  fenilalanina no sangue bem como de fenilpiruvato (derivado da fenilalanina por transaminação). • O nomeprovémdaexcreção de ácidofenilpirúvico, umafenilcetona, naurina. • A esperança de vida dos fenilcetunúricosnãotratados é muitoreduzida! • Cerca de ½ dos pacientesestámortaaos 20 anos; • ¾ dos restantesfalecemaos 30 anos.

4. Fenilcetonúria • Cerca de 1% dos pacientes internados em instituições mentais têm PKU. • O peso do seu cérebro está abaixo do normal; • A mielinização dos nervos é deficitária; • Reflexoshiperactivos.

5. Como surge? • A fenilcetonúria é causada por mutações no gene PAH, que está localizado no cromossoma 12. • Esta é uma doença muito heterogénea a nível molecular com mais de 500 mutações diferentes descritas.

6. A fenilalanina (Phe) e a tirosina (Tyr) são ambos AA aromáticos, cetogénicos e glucogénicos; Tyr não essencial, Phe essencial

7. Fenilcetonúria

8. Catabolismo da fenilalanina

9. Papel da BH4 na reacção da PAH

10. Via catabólica alternativa da Fenilalanina Responsável pelo odor fétido (“mouse-like odor”) da urina

12. Fenilcetonúria tipo I: deficiência na actividade da enzima fenilalaninahidroxilase. PKU clássica: A actividade enzimática é menor que 1%, o que faz com que a concentração de fenilalanina sanguínea fique maior do que 20mg/dl, quando o normal seria de 2 a 6mg/dl. É responsável por quase dois terços dos casos de PKU. PKU leve: Ocorre quando a actividade enzimática é de 1 a 3% e os níveis plasmáticos de fenilalanina encontram-se entre 10 e 20 mg/dl. PKU permanente ou benigna: A actividade enzimática é superior a 3% e os níveis de substrato encontram-se entre 4 e 10mg/dl; situação em que não ocorre qualquer sintomatologia clínica. Tipos de PKU

13. Fenilcetonúria tipo II: Causada pela deficiência de dihidrobiopterinareductase, a enzima que regenera a tetrahidrobiopterina, essencial para a fenilalaninahidroxilase. Fenilcetonúria tipo III: Causada por um defeito no gene de uma das enzimas envolvidas na biossíntese da tetrahidropioterina. Como a coenzimabiopterina é necessária para a hidroxilação da fenilalanina, tirosina e triptofano, a PKU tipo III tem sérios efeitos sobre outras vias metabólicas.

14. Esta doença apresenta os seguintes sintomas, caso a dieta não esteja a ser posta em prática. Identificam-se as alterações com cerca de 1 ano de vida. Sintomatologia • Eczema • Descamação da pele • Níveis baixos de melanina (pela clara, cabelos loiros e olhos azuis) • QI inferior a 50 • Odor corporal característico resultante da formação de finilalanina no cabelo, pele e urina • Oligofrenia • Convulsões • Atraso de desenvolvimento psicomotor (andar ou falar) • Hiperactividade • Microcefalia • Tremor

15. Diagnóstico É feito (3 a 6 dias após nascimento) pelo Teste do Pezinho(Prova de Guthrie).

16. Idealmente o diagnóstico deve ser realizado através do teste do pezinho pois permite um tratamento precoce e prevenção do desenvolvimento do quadro clínico. O teste do pezinho é um exame laboratorial considerado simples que tem como objectivo detectar doenças congénitas, relacionadas com distúrbios do metabolismo e infecções que são realizadas pela analise de gotas de sangue do recém-nascido. Diagnóstico - Neonatal As alterações na urina surgem posteriormente às alterações detectadas no sangue, muitas vezes juntamente com os primeiros sinais de lesão do sistema nervoso. Assim, a triagem de fenilcetonúria através da urina é inadequada para um programa de diagnóstico precoce.

17. A fenilcetonúria não apresenta sintomas no nascimento. Estes instalam-se nas primeiras semanas ou meses quando não é realizado tratamento. Diferentes mutações génicas determinam diferentes quadros clínicos mas com a maior parte das manifestações constantes. Os sintomas mais frequentes da doença não tratada são: vómitos, eczemas, dermatites, rush cutâneo, odor característico na urina e suor (urina de rato) e despigmentação da pele (com olhos e cabelos mais claros que a família). Entre as manifestações neurológicas destacam-se: irritabilidade, choro frequente, atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, convulsões e, principalmente retardo mental. Diagnóstico Clínico É importante realçar que o tratamento pode e deve ser iniciado antes do aparecimento de qualquer manifestação clínica sendo, portanto, preventivo.

18. Mulheres com fenilcetonúria, devem seguir uma dieta baixa em fenilalanina, especialmente antes e durante a gravidez. • Amniocentese (método utilizado no diagnóstico) • Monitorização e Controlo • Criança Saudável Prevenção

19. Baseia-se numa dieta, que deve ter um controlo rigoroso durante toda a vida. O seguimento deve ser contínuo. • A dieta pobre em fenilalanina, por isso, devem evitar-se alimentos como: • Carnes vermelhas • Ovos • Aves • Peixe • Leite e queijo • aspartame tratamento

20. Apresentação do Caso Clínico História Pregressa • Criança de 6 meses • Desde os 3-4 meses • mostra desinteresse pelo mundo que a rodeia • apresenta tremor das extremidades • apresenta atraso no desenvolvimento psicomotor • Recorreu ao hospital por apresentar movimentos de torsão e convulsões

21. Apresentação do Caso Clínico Antecedentes Pessoais • Segundo filho de um casal • jovem • saudável • não consanguíneo • Gravidez de termo • Nascença • peso de 32 Kg • comprimento 50cm • perímetro cefálico 35 cm • Teste do pezinho com alterações (fim da primeira semana)

22. Antecedentes Familiares Tia-avó paterna falecida aos 30 anos, sofria de atraso mental severo, com microcefalia Exame Objectivo • Apirética • Deficiente pigmentação da pele • Cabelo claro • Atraso psicomotor • P cefálico abaixo do percentil 5 • Ligeiro tremor das extremidades • Sem hipertensão intercraneana • Sem rigidez da nuca • Fralda com cheiro particular • Auscultação cardíaca e pulmonar s/ alterações aparentes

23. Hipótese de diagnóstico Doença hereditária do metabolismo Hiperfenilalaninémia Exames complementares de diagnóstico • Cromatografia de aminoácidos (HPLC) – Pico na região da Phe • Urina – presença de ácido fenilpirúvico • Estudos moleculares – Presença de mutação no gene PAH e LAT1 • Actividade da fenilalaninahidrolase < 1% da encontrada em crianças na mesma idade • Teste de Guthrie: fenilalanina (Phe) = 15mg/dl (N até 2mg/dl)

24. Alterações da urina QI inferior a 50 Hiperactividade Problemas Problemas de pele e cabelo Baixa esperança média de vida Possível invalidez permanente Sequelas irreversíveis do SN Convulsões

25. Hiperfenilalaninémia 1. A que se deve a elevação dos valores de fenilalanina sanguíneos neste caso? • Mutação no gene PAH Acumulação de fenilalanina no sangue • Défice de actividade da fenilalaninahidroxilase ou deficiência no co-factor.

26. Dieta com alimentos pobres em fenilalanina. Complementar a alimentação com mistura de aminoácidos livres. 2. Como se pode evitar as consequências deletérias desta alteração bioquímica? fenilacetato Tentativa do organismo eliminar o excesso de finilalanina Acumulação de fenilalanina Fenilpiruvato fenilactato

27. A PKU é uma doença autossómica recessiva cujos sintomas mais frequentes são: . Atraso mental num estado mais ou menos desenvolvido; . Microcefalia; . Convulsões; . Alterações da cor da pele olhos e cabelo; Sabendo que é uma doença autossómica recessiva, pelo que ambos os pais têm que ser portadores, associado aos sintomas que a tia-avó apresentava em vida constatamos que esta sofrera da mesma doença. 3. Acha que a tia-avó referida na história sofria da mesma doença que a criança em questão?

28. Tirosinase PAH Tirosina Fenilalanina DOPA Melanina 4. Estes doentes são frequentemente alourados, de cor clara, muitas vezes em contraste com a restante família. Porquê?

29. 5. Que dieta recomendaria a este doente e porquê? Recomendaria uma dieta especial evitando comidas com alto teor de proteína como carnes vermelhas, ovos, aves, peixe, leite e queijo, e também o aspartame, um adoçante artificial.Isto porque todas as proteínas naturais contêm fenilalanina.

30. 6. O que se deve esperar dos valores de tirosina plasmática na doença hereditária dometabolismo da fenilalanina mais frequente? Justifique. Devem ser esperados valores baixos de tirosina por défice da enzima fenilalaninahidroxilaseque catalisa o processo de conversão da fenilalanina em tirosina.

31. Tratamento correcto da patologia Diagnóstico correcto da causa da hiperfenilalaninémia condiciona Diferente causa Diferentes objectivos do tratamento a ser administrado 7. Quando são detectados níveis elevados de fenilalanina no sangue devem ser rastreadas outras doenças hereditárias do metabolismo dos AA, além da mais frequente. Qual a importância prática desta actuação? Há várias anomalias que podem causar uma hiperfenilalaninémia: Alterações na enzima fenilalaninahidroxilase (+ frequente) Défice do co-factor da fenilalaninahidroxilase 5,6,7,8-tetrahidrobiopterina por alterações na enzima dihidrobiopterinaredutase ou na enzima dihidrobiopterinasintetase.

32. Se a anomalia residir na fenilalaninahidroxilase. • Tratamento: • -restrição dietética da fenilalanina, suplementada com tirosina, de modo a repor os valores normais de fenilalanina. • Se a hiperfenilalaninémia for causada pela diminuição das concentrações do 5,6,7,8-tetrahidrobiopterina • Tratamento : • restauração da normal neurotransmissãomonoaminérgica, já que a diminuição dos valores de tetrahidrobiopterina vão conduzir à disfunção da tirosinahidroxilase e da triptofanohidroxilase, uma vez que a tetrahidrobiopterina também é co-factor destas enzimas, cuja actividade é fundamental para a síntese de neurotransmissores como a serotonina e as catecolaminas. • é necessária a administração de precursores tais como L-Dopa ou carbiopae hidroxitriptofano. • reposição dos valores normais de fenilalanina e tirosinacomo citado anteriormente ou então através da administração do próprio co-factor, para que sejam restituídas as reacções metabólicas normais;

33. 8. Qual a importância desta alteração do metabolismo dos AA para o futuro do bebé? • Durante os primeiros meses de vida os bebes que nascem com fenilcetonúria parecem normais. • Caso não iniciem o tratamento, entre os 3-6 meses começam a perder o interesse pelo meio que os rodeia, tornando-se evidente ao ano de idade um atraso no desenvolvimento psico-motor. • Manifestam também outros sintomas da doença (convulsões, tremor das extremidades, cheiro particular da urina, pigmentação deficiente da pele e cabelo, entre outros). • Caso não seja diagnosticada a tempo e tratada, o bebé poderá desenvolver atraso mental profundo que inclusivamente o levará à morte importânciado rastreio desta doença em recém-nascidos através do “teste do pezinho”. • Quando diagnosticada a doença, o seu tratamento condicionará toda a vida futura do bebé, inclusive a sua vida adulta, tendo de limitar a sua ingestão alimentar a alimentos que não possuam fenilalanina. • Apesar desta situação por vezes se tornar um pouco incómoda na vida social, já que impõe determinadas restrições, é fundamental para que o indivíduo possa crescer e desenvolver-se normalmente, mantendo a sua integridade mental.

34. http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/635pku2.gif • http://depts.washington.edu/pku/images/food_bullseye.jpg • http://www.wikilearning.com/imagescc/10545/FENIL.jpg •  http://www.saude.ce.gov.br/internet/publicacoes/protocolos/u07.pdf • http://images.google.com/imgres?imgurl=http://learn.genetics.utah.edu/content/disorders/whataregd/pku/images/autosomal%2520recessive.jpg&imgrefurl=http://learn.genetics.utah.edu/content/disorders/whataregd/pku/&usg=__pVvKxHaC7K7Xem-xSveC4TZJKMo=&h=420&w=216&sz=112&hl=en&start=6&tbnid=3mpYjiZ7lOc1eM:&tbnh=125&tbnw=64&prev=/images%3Fq%3DPKU%2Bautosomal%2Brecessive%2Bdisease%26gbv%3D2%26hl%3Den%26sa%3DX • Stryer, L.; Berg, J. M.; Tymoczko, J. L. (2002), Biochemistry (5th ed.), New York: W. H. Freeman, ISBN 0716746840; pp. 975-6. • Harper's Illustrated Biochemistry (Harper's Biochemistry), 26th ed., 2003; pp. 255-8. • Nelson, D. L. & Cox, M. M. (2000), Leningher Principles of Biochemistry, Worth Publishers, New York; pp. 679-681. Referências