Desenho de Novas Drogas

1. Desenho de Novas Drogas Apresenta��o desenvolvida pelas graduandas de Ci�ncias Farmac�uticas : Gilmara Hip�lito e Ana Cristina Franco Disciplina: Qu�mica Geral Te�rica Professor:Kleber Carlos Mundim

2. Objetivo Apresentar uma no��o dos processos do desenho de um novo f�rmaco e seu custo.

3. O que s�o drogas Drogas s�o estritamente definidas como subst�ncias qu�micas que s�o usadas para prevenir ou curar doen�as em humanos, animais e plantas. A atividade de um f�rmaco � o seu efeito farmacol�gico sobre o indiv�duo, por exemplo, sua a��o analg�sica, ao passo que sua pot�ncia � uma medida quantitativa de seu efeito. Os f�rmacos agem interferindo nos processos biol�gicos e assim nenhum f�rmaco � inteiramente seguro.

4. Por que precisamos de novas drogas? Combate � resist�ncia ao f�rmaco; Aperfei�oamento do tratamento de doen�as existentes; Tratamento de doen�as rec�m- identificadas; Produ��o de f�rmacos mais seguros;

5. A Descoberta e o Desenho de Novas Drogas, um perfil hist�rico. At� o in�cio do s�culo XIX: f�rmacos naturais; em grande parte t�xicos; Final do s�culo XIX: Introdu��o de subst�ncias sint�ticas; Primeiro desenvolvimento racional de f�rmacos sint�ticos: Paurl Ehrlich e Sacachiro Hata, que produziram a arsfenamina em 1910, combinando a s�ntese com uma triagem biol�gica e processos de avalia��o confi�veis. SAR- abordagem de Erlich. Anos 60- QSAR (Hansch e Fujita) Segunda metade do s�culo XX: compreens�o da qu�mica dos estados patol�gicos, das estruturas biol�gicas e dos processos.

6. Etapas gerais no desenho de um novo f�rmaco

7. Rela��es Estrutura-Atividade(SAR) Diferen�as estruturalmente relacionadas entre f�rmacos. Um estudo das SAR de um composto-prot�tipo e de seus an�logos pode ser usado para determinar as partes da estrutura do prot�tipo que s�o respons�veis por sua atividade farmacol�gica, isto �, seu farmac�foro,e tamb�m por seus efeitos colaterais adversos. Esta informa��o � usada para desenvolver um novo f�rmaco com sua SAR otimizada, com atividade diferente de um f�rmaco, poucos efeitos colaterais indesej�veis e maior facilidade de administra��o ao paciente.

8. SAR As SAR s�o determinadas fazendo-se pequenas altera��es na estrutura do prot�tipo, seguidas da avalia��o do efeito que isto teve sobre a atividade biol�gica.Essas altera��es podem ser classificadas convenientemente como: a dimens�o e a conforma��o do esqueleto do carbono , a natureza e o grau de substitui��o e a estereoqu�mica do prot�tipo.

9. A introdu��o de grupamentos �cidos na estrutura de um prot�tipo geralmente resulta em an�logos com maior solubilidade, por�m com menor lipossolubilidade.A introdu��o de grupamentos �cidos carbox�licos em mol�culas- prot�tipo pequenas pode produzir an�logos que possuem um tipo de atividade muito diferente, ou ent�o s�o inativos.

10. Exemplo III J� que estereois�meros possuem conforma��es diferentes, frequentemente os estereois�meros biologicamente ativos exibir�o diferen�as em suas pot�ncias e/ou atividades. Exemplo: o (-) norgestrel � absorvido com uma velocidade duas vezes maior do que o (+) norgestrel atrav�s das membranas vaginal e bucal.

11. Rela��es Estrutura- Atividade Quantitativas(QSAR) Estabelecem uma rela��o matem�tica sob a forma de uma equa��o entre a atividade biol�gica e os par�metros f�sico-qu�micos mensur�veis que representam propriedades tais como a lipofilicidade, a conforma��o e a distribui��o eletr�nica, que possuem uma importante influ�ncia sobre a atividade do f�rmaco.Os par�metros usados comumente para representar essas propriedades s�o os coeficientes de parti��o para a lipofilicidade,as constantes s de Hammett para os efeitos eletr�nicos e as constantes est�ricas de Taft para os efeitos est�ricos.

12. Coeficientes de Parti��o Par�metro �bvio para se usar como uma medida do movimento do f�rmaco atrav�s das membranas biol�gicas. A natureza da rela��o obtida depende da faixa de valores de P para os compostos usados.

13. Constantes de Substituintes Lipof�licos(p) Representam a contribui��o que um grupamento faz ao coeficiente de parti��o e foram definidas por Hansch e colaboradores pela equa��o:

14. Exemplo : O valor de p para o grupamento cloro do clorobenzeno poderia ser calculado a partir dos coeficientes de parti��o do benzeno e do clorobenzeno:

15. QSAR- Par�metros Eletr�nicos A distribui��o de el�trons numa mol�cula de um f�rmaco ter� uma influ�ncia consider�vel sobre a distribui��o e a atividade de um f�rmaco.

16. QSAR- Par�metros Est�ricos e An�lise de Hansch Rela��o entre um par�metro mensur�vel relacionado � conforma��o e dimens�o(volume) de um f�rmaco e as dimens�es do s�tio-alvo e a atividade de um f�rmaco. Podem ser calculados pelo par�metro est�rico de Taft(Es)-� um par�metro de rea��o relativo que codifica o retardamento da velocidade de rea��o devido ao tamanho de um grupo substituinte- e pela Refratividade Molar( RM): � uma medida do volume do composto e de qu�o facilmente este se polariza. Hansch postulou que a atividade biol�gica de um f�rmaco poderia ser relacionada a todos ou a alguns desses fatores por meio de rela��es matem�ticas simples baseadas na f�rmula geral:

17. Utilidade das equa��es de Hansch Previs�o das atividades dos compostos com estruturas semelhantes �quelas usadas para determinar a equa��o. Indica��o da import�ncia relativa dos v�rios par�metros sobre a atividade de um f�rmaco.

18. �rvore de decis�o de Topliss e Qu�mica combinat�ria Topliss:M�todo mec�nico para selecionar as estruturas de an�logos.� usada comparando-se a atividade do composto que o precedeu na �rvore.O resultado desta compara��o indica o pr�ximo an�logo a sintetizar. Qu�mica Combinat�ria: � usada para encontrar compostos-prot�tipos,para estudos SAR e para determinar que membros de uma s�rie de an�logos possuem atividade biol�gica.A qu�mica combinat�ria � a s�ntese simult�nea de grandes n�meros de compostos, um processo chamado biblioteca combinat�ria.

19. Modelagem Computadorizada Instrumento matem�tico usado: Qu�mica Te�rica Ferramenta para manuseio dos modelos: Computa��o Gr�fica Objetivo: As t�cnicas computacionais foram desenvolvidas para estudar o efeito das mudan�as conformacionais sobre a liga��o do f�rmaco ao seu s�tio de liga��o.

20. As conforma��es tridimensionais do ligante e do s�tio-alvo podem ser determinadas por cristalografia de difra��o de raios-x, ou por m�todos computacionais baseados na mec�nica qu�ntica ou molecular.Os c�lculos de mec�nica qu�ntica requerem consideravelmente mais poder computacional. A modelagem das intera��es F�rmaco-Receptor

23. Raios-X

24. Imagem de uma mol�cula por Raios-X

25. Docking Molecular Sobreposi��o da estrutura tridimensional de um f�rmaco potencial no seu s�tio-alvo. Se um ligante possuir um bom encaixe e seus grupamentos funcionais estiverem posicionados de tal modo que possam interagir com a estrutura do s�tio-alvo proposto, � prov�vel que este tenha atividade biol�gica.

26. Modelos de compostos exibidos por pacotes gr�ficos computadorizados

28. Mec�nica Molecular Na MM a energia potencial total ,ou energia est�rica(EE), � representada Na forma mais simples pela equa��o de Whestemeier:

29. Mec�nica Molecular- Vantagens e Desvantagens Vantagens:Rapidez e economia de tempo de computa��o,facilidade de compreens�o em rela��o aos m�todos da mec�nica qu�ntica. Desvantagens: Algumas classes de mol�culas de interesse n�o est�o correntemente parametrizadas e a MM n�o � apropriada onde efeitos eletr�nicos s�o predominantes.

30. Mec�nica Qu�ntica

31. M�todos ab initio e semi-emp�rico Ab initio: s�o aqueles em que se resolvem com mais aproxima��o a equa��o de Schr�dinger. Semi-emp�rico: � feita uma simplifica��o na resolu��o da equa��o de Schr�dinger na qual algumas integrais s�o substitu�das por par�metros cujos valores s�o ajustados para reproduzir propriedades moleculares obtidas por dados experimentais ou calculadas por m�todos ab initio. � mais r�pido que o ab initio,por isso � bastante usado em sistemas moleculares maiores.

32. Desenvolvimento de F�rmacos:Tempo O processo de desenvolvimento de uma droga normalmente leva entre 7-10 anos desde o desenho at� a sua comercializa��o.

33. Riscos no desenvolvimento Somente uma entre 400-1000 drogas consideradas candidatas para o desenvolvimento sempre alcan�a o mercado.

34. O pre�o O desenvolvimento de uma droga � extremamente caro, o custo m�dio para um desenvolvimento bem sucedido de uma droga � estimado em 1350 milh�es de reais.Mas a descoberta de f�rmacos que fazem parte da categoria blockbusters,termo do ingl�s usado para designar os medicamentos com vendas anuais superiores a US$ 1Bilh�o, � o alicerce do desenvolvimento da ind�stria mundial. Como exemplo pode ser citado o f�rmaco com a��o hipolipemiante L�pitor da companhia farmac�utica americana Pfizer,ele transformou-se rapidamente no medicamento de maior sucesso de vendas de toda a hist�ria da ind�stria farmac�utica, sendo capaz, por exemplo, de gerar novas receitas da ordem de US$ 12,68 bilh�es somente em 2007.

35. Bibliografia G.Thomas, Qu�mica medicinal.Uma Introdu��o,Guanabara Koogan, Rio de Janeiro,2003. G.Thomas,Medicinal Chemistry.An Introduction, Chichester,England,2007. Gloss�rio de termos usados no planejamento de f�rmacos(recomenda��es da IUPAC para 1997) www.scielo.br/pdf/qn/v25n3/9348 Modelagem Molecular com o aux�lio do computador. Practica III.3 www.iupac.org/publications/cd/medicinal_chemistry Avalia��o In Silico de inser��es com boro em mol�culas com atividade farmacol�gica.Ad�o Lincon Bezerra Montel, Tese de Mestrado.Universidade de Bras�lia,2006. Imagens: Getty images www.gettyimages.com Revista Processos Qu�micos,Senai-GO,Jan/Jun de2008 Aplica��o do m�todo de Rietveld para an�lise quantitativa de fases dos polimorfos da Zirc�nia por difra��o de raios-x,Elisabeth Fancio,Tese de Mestrado, S�o Paulo,1999.