Dra. Ma. Guadalupe Castro Martínez Profesor Facultad de Medicina UNAM, Expresidente del CMIM,CMMI

1. CURSO DE INSULINAS Dra. Ma. Guadalupe Castro Martínez Profesor Facultad de Medicina UNAM, Expresidente del CMIM,CMMI

2. 15.59 %

3. Según ENSANUT 2006 Tomando en cuenta la prevalencia de 14.4% de pacientes con diabetes en México. Hay actualmente 7,316,950 Mexicanos con Diabetes. Incidencia de complicaciones calculada a 20 años. 112/1000 presentará al menos 1 cuadro de isquemia cardiaca (882,433) 113/1000presentará falla cardiaca (889,443) 260/1000presentará infarto al miocardio (2,048,996) 101/1000 presentará enfermedad vascular cerebral (798,188) 62/1000 presentará una amputación (491,236) Respecto a la esperanza de vida. 539/1000 pacientes con diabetes morirá en 20 años Esperanza de vida diagnosticada la diabetes de 10.9 años

4. Control glucémico GPPGlucosa Postprandial GPA Glucosa Plasmática de ayuno HbA1c El promedio de glucosa a largo plazo

5. A1c 95% de pacientes metas de control en México no logran *ENSANUT 2006. Villalpando S, et al. Salud Pública de México. 2010

6. Correlación entre HbA1c y Glucemia Nathan DM, Kuenen J, Borg R, Zheng H, Schoenfeld D, Heine RJ (2008). "Translating the A1C assay into estimated average glucose values." Diabetes Care 31 (8): 1473–8.

7. La Relación Glucemia / HbA1C 100 80 60 40 20 0 30% 50% 55% 60% 70% % contribución 70% 50% 45% 40% 30% <7.3 7.3-8.4 8.5-9.2 9.3-10.2 >10.2 Glucemia de Ayuno Glucemia Posprandial Clinical Diabetes 2004,vol 22,Number 4,169 - 172

8. Muy pocos pacientes tienen regularmente una determinación de HbA1c 70.0% 60.0% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0% 0.0% 64.9% 23.4% 12.5% HbA1c Cada 6 meses Cada 3 meses Estudio IDMPS 3ª ola 2007-2008

9. Ensanut 2012

10. Ensanut 2012

11. Ensanut 2012

12. Porcentaje de pacientes con DMT2 y complicaciones Más del 50% de los Diabéticos tipo 2 viven con una o más complicaciones crónicas. 7.6 % Cuatro o más complicaciones 6.7 % Tres Complicaciones 10.3 % Dos Complicaciones 33.3 % Una Complicación 42.1 % Sin Complicaciones Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos. Estado de las complicaciones crónicas de la diabetes en América. http://www.aace.com/newsroom/press/2007Image/DiabetesComplicationsReport_FINAL.pdf.Publicado en Abril 5, 2001.Accedido en Julio 29, 2010.

14. Intervención Temprana vs. Tardía:El Legado de la Hiperglucemia Crónica Progresión de la Enfermedad 1 UKPDS Lancet 1998, 2 ADVANCE NEJM 2008 3 ACCORD NEJM 2008, 4 Duckworth NEJM 2009

15. El control glucémico disminuye complicaciones

16. Historia Natural de la Diabetes 2 Prediabetes Diabetes Franca Resistencia Producción hepática de glucosa Insulina Glucemia Posprandial Glucemia en Ayunas insulina Complicaciones Microvasculares Complicaciones Macrovasculares 12 años Momento del Diagnóstico

17. Causas del descontrol metabólico: En el paciente con descontrol glucémico se debe evaluar: * Alimentación y ejercicio aeróbico * Medicamentos orales * Insulina * Barreras para la adherencia * Estrés emocional * Infecciones * Historia natural de la enfermedad DAWN. International Diabetes Monitor, 2007

18. Jiten Vora, MD, FRCP. 22 Mayo 2012

19. Control Glucémico y Reserva Funcional En UKPDS 53%de pacientes con diagnóstico reciente de diabetes mellitus y tratados con sulfonilureas necesitaron agregar insulina para el control glucémico a seis años. FALLA PROMEDIO = 3-4 AÑOS !!! Existe un deterioro progresivo de la función beta a los 6 meses iniciales de agregar sulfonilurea al esquema previo de metformina ...si la HbA1c inicial es de < 7 % a 4 años es de > 8 % en 68 % ...incluso si la HbA1c inicial es de > 8 % a 4 años es de > 8 % en 85 % Diabetes Care , Volume 28, Number 5,995-1000 May 2005

20. Clinical inertia. Ann Intern Med. 2001;135:825-834. The burden of treatment failure in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27:1535-1540.

21. Los objetivos de la HbA1c deben ser individualizados • Objetivos de la terapia • En general: HbA1c <7% • En el paciente individual: HbA1c tan cercana al 6% como sea posible sin hipoglucemia significativa • Objetivos menos estrictos pueden ser apropiados para: • Pacientes con historia de hipoglucemia severa • Pacientes con corta expectativa de vida • Niños muy jóvenes o adultos mayores • Individuos con condiciones comórbidas Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.

22. ADA-EASD Manejo de la hiperglucemia en diabetes tipo 2 • Objetivos de control metabólico • HbA1c < 7.0% (promedio glucosa150-160 mg/dl) • Glucosa preprandial <130 mg/dl • Glucosa posprandial<180 mg/dl (10.0 mmol/l) • Punto importante Individualización : • Estricto (6.0 - 6.5%) – jóvenes sin complicaciones . • Menos estricto (7.5 - 8.0%+) – adultos mayores, con comorbilidades, tendenciaa hipoglucemia, etc. • Evitar hipoglucemia Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

24. Entonces, ¿cuál es la meta de A1c en pacientes con DM2? ¿Es la misma para todos los pacientes? • Diabetes mellitus tipo 2: • Reciente inicio • Larga espectativa de vida • Prevención microvascular • No complicación macrovascular • Diabetes mellitus tipo 2: • Larga evolución • Edad avanzada • Vulnerabilidad a hipoglucemia • Complicaciones macrovasculares

25. ADA-EASD Manejo de la hiperglucemia en diabetes tipo 2 • CONSIDERACIONES de tratamiento según: • Edad • Peso • Sexo/raza/etnia/diferencias genéticas • Comorbilidades • Coronariopatías • Insuficiencia Cardíaca • Enfermedad Renal Crónica • Disfunción Hepática • Hipoglucemia Diabetes Care,Diabetologia. 19April 2012 [Epub ahead of print]

26. Objetivos : • Flexibilidad de metas • Individualización tratamiento • Intervención temprana • Terapias combinadas • Seguridad (cardiovascular) • Journal of Diabetes and Vascular Disease 2012;12(3):146151 Management of Hyperglycemia inType 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) Diabetes Care ,vol 35,June 2012,1-16

27. Reducción esperada de HbA1csegún el fármaco 1. Repaglinide is more effective than nateglinide Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.

28. ¿Cuándo iniciar insulina? “MUCHO ANTES QUE SE PIERDA LA RESERVA PANCREÁTICA FUNCIONALTOTAL”

29. Algoritmo para control glucémicode la AACE/ACE

30. Propuesta para el manejo DM2 Edad media Anciano Joven Complicaciones DM >10 años (micro o macro - + - + - + HbA1c (%) <6.5 6.5-7 <7 7-8 <6 <6.5 Insulina HbA1c >9 HbA1c <9 Metformina Diabetes Metab Res Rev. 2010;26:239-244

32. Secreción Insuficiente de Insulina en DM 2 DM 2 Niveles de insulina en plasma Horas del día

33. La Glucosa Plasmática en Ayuno y Posprandial Empeoran al Progresar la DM2 Desayuno Ayuno (Noche) Postprandio (Dia) 11.5  9.0 Glucosa plasmática (mmol/L) 10 8.0-8.9 8.4 7.0-7.9 4.4 6.5-6.9 0.7 < 6.5 Duración DM (años) HbA1c (%) Hora del dia Diabetes Care, 2007;30:263-269.

34. Datos Clínicos Sugestivos de Reserva Pancreática Funcional Mínima o Nula Inicio agudo de la diabetes Tiempo de evolución de + 10-15 años Historia de descontroles agudos Ingreso hospitalario en el año previo de iniciar HGO Dosis iniciales altas de hipoglucemiante oral Uso previo de insulina ó esteroides Polifarmacia Daño previo a órgano-blanco (IAM,daño cerebral,etc) Pérdida de peso involuntaria (aún sin glucemias muy altas) Depresión Descontrol bioquímico : * Glucemia ayunas + 200 mgr * Glucemia posprandial + 140 mgr * Hb A1 c + 8 % Sin Metas Canadian Medical Association CMAJ June 23,2009,,180(13),1310-1316

35. Terapia de reemplazo de insulina Secreción fisiológica de insulina: perfil a lo largo de 24 horas Concentración de insulina (mu/L) Secreción en bolo (postprandial) Comidas Secreción basal Tiempo (horas) • La mayoría de las personas con diabetes tipo 2 necesitarán insulina en 5 a 10 años a partir del diagnóstico • Las metas de la terapia de insulina en la diabetes tipo 2: • Primero: complementar la secreción basal endógena y las acciones de los fármacos antidiabéticos orales • Por último: simular los niveles normales de insulina • Proveer suficiente insulina a lo largo de 24 horas para cubrir los requerimientos basales • Proporcionar mayores bolos de insulina con el fin de igualar el efecto glucémico de los alimentos De Witt DE, et al. JAMA 2003;289:2254-2264; UKPDS 24. Ann Int Med 1998;128:165-175.

36. Características de la insulina Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.

37. Clasificación • Se establecen 2 clasificaciones de insulinas: 1.- Según la estructura: * Insulina humana Análogos de insulina humana. 2.- Según la farmacocinética: * Insulina ultrarrápida * Insulinas de acción rápida, * Intermedia, * Prolongada, y * Mezclas de insulina rápida e intermedia

38. Clasificación según la estructura • Insulinas Humanas: Tienen la misma estructura que la humana. • La insulina humana puede obtenerse de 2 formas: 1.- A través de la producción semisintetica. 2.-Producción de insulina humana con la tecnología ADN recombinante. • Las variaciones en la cinética se obtienen por cristalización con sulfato de zinc o sulfato de protamina.

39. Molécula de la Insulina 1 Cadena A GLY 2 ILE VAL 3 ASN GLU S 21 CYS 4 Cadena B GLN 20 S TYR 5 CYS ASN 19 CYS 6 PHE GLU THR 18 1 LEU 7 SER GLN ILE VAL 17 CYS TYR SER LEU 8 16 2 9 15 S S ASN 10 11 14 12 13 3 GLN THR S 4 30 HIS Lys LYS 5 LYS LEU S 29 PRO THR 6 CYS 28 TYR GLY 7 27 PHE SER PHE 26 8 HIS GLY 25 LEU ARG 9 VAL GLU 24 GLU GLY 10 ALA CYS 23 LEU VAL TYR LEU 11 22 12 21 13 20 14 19 15 18 16 17

40. Tipos de Insulina Humana • Acción rápida: (R) regular, también denomidana regular o soluble, cristalina. • Intermedia: NPH o isofánica, e insulina zinc cristalizada en un 70%. Neutral Protamin of Hagedorn. • Acción prolongada: Insulina zinc cristalizada en un 90%. • Mezclas de insulina: mezcla de insulina rápida (regular) e insulina intermedia (NPH) en distintas proporciones.

41. Análogos de Insulina Humana • Análogos de Insulina Humana: Son variaciones de la insulina humana en la que se ha modificado algún aminoácido o la secuencia de ellos. • Esto significa que, además de ser sintetizada, su secuencia de aminoácidos ha sido modificada. • Objetivo: Modificar su comportamiento farmacológico.

42. Clasificación según su tiempo de acción (Farmacocinética) Varían en relación con el tiempo de inicio, efecto y duración Inicio de acción = ¿Qué tan rápido comienza a actuar? Efecto máximo = ¿Cuándo actúa al máximo? Duración = ¿Cuánto dura el efecto? EFECTO MÁXIMO DURACIÓN INICIO DE ACCIÓN

43. Tratamiento con insulinas

44. Tipos de insulina Canadian Diabetes Association. Can J Diabetes 2008;32:S1-S201.

45. Insulinas Basales Rossetti P, et al. Arch Physiol Biochem 2008;114(1): 3 – 10.

46. Insulina glargina - estructura y mecanismo de acción Lantus (solución clara) pH4 Sitio de inyección pH 7.4 Microprecipitación Depósito Hexámeros Liberación lenta de Lantus Dímeros Monómeros Membrana capilar Insulina en la sangre 1. Lantus® (insulina glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002. 2. McKeage K, et al. Drugs 2001;61:1599-1624. 3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999;107:S52-S61.

47. C14 fatty acid (Myristic acid) Phe Gly Phe Arg Glu Tyr Thr Gly Pro Cys Lys Val Thr Lys Cys Asn A21 B29 Leu Tyr Gly A1 Asn Tyr Ile Glu Leu Val Leu Ala Glu Glu Gln Gln Tyr Val Cys Leu Leu Cys Ser Ser Thr Ile Cys His Ser Gly Cys Leu Gln His Asn Val Phe B1 Insulina detemir LysB29(N-tetradecanoyl)des(B30)human insulin

48. Características de la insulina prandial Adaptado de Hirsch IB, N Engl J Med 2005;352:174-83.

49. Lys Glu Estructura de los Análogos rápidos de Insulina A-Chain 10 15 20 Asn 5 Asn 10 15 20 25 Pro Lys 30 5 B-Chain Insulina Lispro Insulina Aspart Insulina Glulisina Lys Pro Asp

50. Secreción de Insulina • La secreción basal de insulina que ocurre en ausencia de estímulos exógenos, es la cantidad de insulina secretada en el estado de ayuno. • La secreción estimulada de insulina se produce en respuesta a estímulos exógenos • Esta secreción se produce en dos fases, 1era y 2da fase.