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Proteínas y transporte de O 2 Hemoglobina y mioglobina (Relación estructura:función)

Proteínas y transporte de O 2 Hemoglobina y mioglobina (Relación estructura:función). Dr. Luis A. Mora B. Cátedra de Bioquímica UCIMED. Introducción. La función de las proteínas depende de su estructura y de los cambios conformacionales que puedan llevar a cabo. Ejemplo:

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Proteínas y transporte de O 2 Hemoglobina y mioglobina (Relación estructura:función)

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Presentation Transcript

  1. Proteínas y transporte de O2Hemoglobina y mioglobina (Relación estructura:función) Dr. Luis A. Mora B. Cátedra de Bioquímica UCIMED

  2. Introducción • La función de las proteínas depende de su estructura y de los cambios conformacionales que puedan llevar a cabo. • Ejemplo: • Proteínas de transporte de oxígeno: mioglobina y hemoglobina

  3. Pulmones Sangre Músculo

  4. Pigmentos respiratorios: • Hemoglobina y citocromos ( rojos )-conjugadas. • Grupo prostético: HEME : tetrapirrol cíclico • naturaleza porfirínica • Hemoproteínas: mioglobina,catalasa,peroxidasas, • triptofano pirrolasa y xantina oxidasa. • Cuatro cadenas polipeptídicas: estructura primaria origina propiedades fisicoquímicas y biológicas distintas. • Estructura cuaternaria-forma tetraédrica.

  5. Mioglobina • 1- Función: • Células musculares • Almacena O2 y lo transporta a mitocondrias • Tensión baja de O2 • Curva de disociación de O2

  6. Mioglobina • 2- Estructura: • -globina • una cadena de 153 residuos de AA • aproximadamente el 75% de su estructura • -posee 8 segmentos alfa helicoidales (A-H) • -Residuos polares en el exterior y no polares en el interior. • -heme: Se acomoda en bolsa hidrofóbica • Función: unión del O2 a la Mb ( Hb). Sin heme no hay unión. • Estructura: hierro ferroso (unión) y proto IX (4 grupos pirrólicos) • Unión al oxígeno • Valencias de coordinación o ligandos. • Protección de la bolsa hidrofóbica contra la oxidación del Fe. • Metamioglobina no funcional (H2O) • Electrón extra impide formación de ligando para unión de O2

  7. En rojo se representa el grupo Heme y en verde la cadena lateral de la histidina a hélice se muestracomo cintas rojas Cada bola roja es un átomo de hierro

  8. Heme Oxígeno Globina Estructura

  9. Hemoglobina • 1- Características: • Su empacamiento le permite estar a altas conc. dentro del glób. rojo sin problemas de presión osmótica o viscosidad • Hay 5 mil millones de glób. rojos/mL de sangre • Cada glób. rojo tiene 280 millones de moléculas de Hb • 2- Funciones: • Capta O2 a altas PO2 en los pulmones • Capaz de liberarlo a bajas PO2 • Transporta CO2 de los tejidos a pulmones

  10. Síntesis de la Hemoglobina

  11. Heme Oxígeno Globina Estructura

  12. a 0 0 0

  13. En rojo se representa el grupo Heme y en verde la cadena lateral de la histidina a hélice se muestracomo cintas rojas Cada bola roja es un átomo de hierro

  14. Diferencia funcional entre la hemoglobina y la mioglobina: • Curva de disociación Sigmoidal (Hb) vrs hipérbole (Mb) • Unión del O2 es cooperativa en la Hb

  15. 3- Estructura: • Tetramérica • El Heme está contenido en bolsa hidrofóbica y es idéntico al de la Mb • Presenta gran diversidad estructural y genética (según: edad y necesidades de O2)

  16. Gower 1 (z2, e2) Gower 2 (a2, e2) Portland (z2, g2) Fetal (a2, g2) A (a2, b2) A2 (a2, d2)

  17. 4- Relaciones función-estructura: • H+, 2-3 DPG y CO2 como efectores alostéricos, refuerza el concepto de esta relación • Hb Fetal • a- Unión cooperativa del O2 • - DesoxiHb: cada unidad unida por enlaces electrostáticos ( el Fe está 0.4A fuera del plano del heme por repulsión estérica entre histidina proximal y los átomos de nitrógeno del anillo porfirínico). • Forma T: baja afinidad por O2 • - Oxi Hb: rompe los enlaces y origina cambios estructurales en donde los sitios quedan expuestos. • Forma R: Mov. del Heme constante de afinidad: X500

  18. Forma oxigenada y desoxigenada

  19. b-Protones H+ y CO2:El efecto Bohr describe la relación • entre la afinidad de la Hb por el O2 a dif. niveles de PCO2 y pH • conc. de H+ Afinidad • PCO2 • (desvío de la curva hacia la derecha) La unión de protones provoca que la Hb pase de la forma R a la T. En los pulmones a alta PO2y pH 7.4 pasa a la forma R con menor afinidad por los protones y estos son expulsados. La unión de CO2 igualmente favorece el paso a la forma T. CO2 + NH3 N - COOH +2 H Carbamato

  20. Visión frontal de la moléc. de Hb: en gris se observan los átomos de Carbono, el Nitrógeno en púrpura, y la bola roja es el hierro Imagen lateral con el aminoácido histidina unido al Fe El oxígeno (naranja) se une al Fe y a la histidina

  21. c- Papel del 2,3 BPG: • Se encuentra en los GRs en una concentración parecida a la de la Hb • Responsable de bajar significativamente la afinidad de la Hb por el O2 y promueve el paso a la forma T • Solo una molécula de 2,3 BPG interactúa con cada tetrámero de Hb • Aumenta en el GR conforme se adaptan a la hipoxia tisular (anemia, grandes altitudes y disfunción pulmonar) • Disminuye en la sangre almacenada por lo que disminuye la capacidad de liberar O2 a los tejidos

  22. Forma oxigenada y desoxigenada

  23. Vía Glicolítica

  24. Ciclo del 2-3 DPG

  25. 2-3 DPG

  26. Unión del 2-3 DPG

  27. d- Hemoglobina Fetal • Alta afinidad por el O2 (subunidades gamma no unen bien el 2-3 DPG) • La curva de afinidad por el oxígeno de la HbF está desviada a la izquierda comparada con la de la HbA.

  28. Aspectos clínicos Glicosilación HbA en diabetes mellitus. Hemoglobinopatías: Enfermedades genéticas en las que las subunidades de la Hb han sufrido una mutación. Se han descrito cientos de ellas. Algunas pasan inadvertidas pero otras producen enfermedad desde leve a grave. Tipo de alteración: Por cambios estructurales Por disminución o ausencia en la síntesis de cadenas de globina (Talasemias)

  29. Hemoglobinopatías más frecuentes (por alteración estructural)

  30. Hemoglobinopatías

  31. Patrones electroforéticos de algunas hemoglobinopatías

  32. Ubicación genética de las Cadenas de globina Herencia de la a talasemia

  33. Hemoglobinopatías

  34. Talasemia Hb adulto: 2 + 2 • Definición • Grupo de anemias hemolíticas hereditarias. • Disminución de la síntesis de 1 ó + cadenas polipeptídicas de Hb. • Cuadro clínico desde indetectables hasta anemia severa y fatal. (Síndromes talasémicos) β α Alfa talasemia: Disminución en la síntesis cadenas α (Exceso cadenas β) Beta talasemia: Disminución en la síntesis de cadenas β (Exceso cadenas α)

  35. Talasemia • Causa molecular • Provocada por mutaciones puntuales o deleciones en en 1 o varios de los genes de la αglobina y la βglobina. La producción de un tipo de proteína Producción de otra proteína constituyente Exceso produce Hb inestable Desnaturalizaciónprecipitación y destrucción GR

  36. Talasemia

  37. Talasemia mayor- Anemia del Mediterráneo-Anemia de Cooley • 1920: • Dr. Denton Cooley describió por 1 vez la enfermedad • Reconoció signos clínicos (niños italianos y griegos) • Anemia • Bazo agrandado • Deformidades en hueso Antonio Maccanti describía al mismo tiempo esta hemoglobinopatía

  38. Talasemia Mayor • Carácter recesivo • Común en Países del Mediterráneo, Sudeste Asiático, India y el Medio Oriente. • Costa Rica (De 10 a 12 casos reportados). Último caso hace 2 años. Talasemia Hb S Hb C Hb E Figura 1. Distribución primaria aproximada de talasemia y desórdenes de B-globina en el mundo

  39. Talasemia Mayor (Derivado de palabra griega para mar “thalassa” ) Características más importantes: • Anemia severa • Hb de 4 – 5 g/dL • Dx entre los 6 – 12 meses de edad • Hepato esplenomegalia • Eritropoyesis ineficaz • Dependientes vitalicios de transfusiones (daño de órganos) • Patrón de electroforesis de Hb: FA2, FAA2 A F A2 + -

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