La dengue: les nouvelles approches vaccinales

1. La dengue:les nouvelles approches vaccinales Dr Rémy Teyssou – Partnership for Dengue Control

2. What is dengue ? • Arthropod-borne disease caused by a flavivirus • Tropical and sub-tropicalregions worldwide • Causes a severe influenza-like illness with unpredictable life-threatening complications • Dengue Hemorrhagic Fever (DHF) and Dengue Shock Syndrome (DSS) • Organs impairment (encephalopathy, hepatitis, myocarditis) • No specific treatment • Mosquito surveillance and control – The only preventive measure • Expensive and lack of sustainability • Global incidence of dengue has grown dramatically in recent decades

3. NS E prM C Dengue Virus • Arbovirus • Flaviviridae family • Enveloped virus • RNA: Single stranded, positive-sense • 3 structural proteins (capsid, pre-membrane, envelope) • 7 non-structural proteins (replication activities) • NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b et NS5

4. Dengue Virus • 4 antigenically distinct virus serotypes (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4) • Lifelong protective immunity to the infecting serotype • No long-term cross-protective immunity • Theoretical risk of immuno-potentiation

5. Les défis du vaccin Toujours pas de vaccin disponible malgré de nombreuses tentatives de développement

6. 1924 - 1931 • Premiers vaccins développés par l’armée américaine • 2000 A. aegypti infectés et inactivés. 2 doses à 4 jours d’intervalle un challenge une semaine après • Absence de protection CPT J.F. Siler

7. 1944 • Sérotype 1 • Inoculation intracérébrale à des souris • Sélection des mutants atténués • Immunogènes • Problèmes liés à la production et au risque potentiel de transmission d’agents infectieux MAJ Albert B. Sabin

8. Vaccin tétravalent de première générationUniversité Mahidol/sanofi pasteur • Vaccin vivant atténué • Tétravalent • Lyophilisé • Voie sous cutanée • POC établie en 2001 avec 2 doses et un rappel à 1 an • Approche abandonnée • Effets indésirables • Sérotype 3 insuffisamment atténué

9. Obstacles pour la recherche et le développement d’un vaccin contre la dengue • Pas de modèle animal • 4 sérotypes • Risque théorique d’ADE au cours des infections secondaires •  Vaccin multivalent • Vaccin vivant atténué pour optimiser la protection • Pas de corrélat de protection •  Etudes d’efficacité • Industrialisation et production à large échelle

10. Différentes approches ont été développées Phase 3 Manufacturer Phase 1 Phase 2 Chimeric, 17-D; DENV-1-4 Sanofi Pasteur Takeda/Inviragen LAV+Chimeric NIH LAV+chimeric Merck Subunit DENV-2 PDK53; DENV-1/2, 3/2 &4/2 DENV-1, -3 and -4 Δ30/31; DENV-2/4 DENV-1-4 GSK Purified Inactivated NMRC; DNA DENV-1-4 DENV-1-4

11. Le vaccin tétravalent développé par Sanofi Pasteur • Vaccin à virus vivant atténué, tétravalent (4 sérotypes dengue) • Souches virales recombinantes • virus fièvre jaune (souche vaccinale YF-17D) dont le génome a été modifié par substitution des gènes codant pour les protéines d’enveloppe (PrM – E) par ceux du virus de la Dengue • Les 4 souches vaccinales sont cultivées sur cellules Vero sans sérum *Farshad Guirakhoo et al. Live Attenuated Chimeric Yellow Fever Dengue Type 2 (ChimeriVax™-DEN2) Vaccine: Phase I Clinical Trial for Safety and Immunogenicity. Human Vaccines. 2006 2(2): 60-67 *Niranjan Kanesa-Thasan et al. Safety, Viremia and Immunogenicity of a Tetravalent Live Attenuated Chimerivax Dengue Vaccine in Healthy US Adults. American Society of Tropical Medicine and Hygiene 54th Annual Meeting December 11-15 2005, Washington, DC

12. Le vaccin vivant atténué tétravalent CYD1 CYD2 CYD3 CYD4 1 prM E C YFV17D gènes non structuraux 2 prM E 3 prM E 4 prM E LAV=live attenuated vaccine; YF-17D=yellow fever vaccine 17D; CYD=ChimeriVax-dengue 4. Guy B, et al. Vaccine 2011;29:7229–7241 Quatre souches recombinantes ont été construites, une pour chaque sérotype 12 12

13. Résumé d’un développement clinique complexe lié à l’épidémiologie Développement clinique Global Etudes Phase I 5 études T&I terminées aux USA, Mexique, Philippines • 12 Etudes Phase II • 6 études T&I terminées , 3 en cours: USA, Australie, Amérique Latine, Asie • 1 étude d’efficacité en cours en Asie • 1 étude chez le voyageur aux USA • 1 étude de de Co. ad. en cours en Asie • Etudes de Phase III • 1 étude de consistance des lots en cours en Australie • 1 étude T&I en cours en Asie • 2 études d’efficacité en cours en Asie et Amérique Latine • 2 études T&I en Amérique Latine • 2 études de Co. ad. en cours en Amérique Latine • Plusieurs études de T&I ou co. ad. en préparation pour • USA, EU, Asie, Amérique Latine

14. Profil de tolérance du vaccin • Profil de tolérance (clinique et biologique) comparable à des vaccins commerciaux contrôles • Pas d’augmentation de la réactogénicité • Chez les sujets immuns FV (dengue ou fièvre jaune) par comparaison avec des sujets non-immuns • Chez les sujets jeunes (enfants de 2-11 ans) • Après les 2ème et 3ème doses • Pas de décès relié à la vaccination dengue CYD • Pas d’évidence de maladie plus grave chez les vaccinés ayant développé une dengue • La nature et la sévérité des manifestations cliniques sont équivalentes chez les vaccinés et les témoins • Les données de tolérance sont analysées par un comité indépendant (Independent Data Monitoring Committee)

15. Serotype 1 Serotype 2 Serotype 3 Serotype 4 Revue de l’immunogénicité des études clé de phase II dans les régions endémiques et non endémiques • Confirmation d’une réponse équilibrée contre les 4 sérotypes mesurée par PRNT50 après 3 doses données à 0-6-12 mois d’intervalle Post-dose 3 GMTs (0, 6, 12 mo) in US (CYD12), Vietnam (CYD22), Peru (CYD24), Singapore (CYD28)

16. Conclusions from completed Phase I / II clinical studies Source: Bruno Guy et al. From research to phase III: Preclinical, industrial and clinical development of Sanofi Pasteur tetravalent dengue vaccine. Vaccine.2011 Sep 23;29(42):7229-41.

17. Les trois études d’efficacité 2009: Première étude d’efficacité de phase IIb 2011: Deux études d’efficacité de phase III en Asie et en Amérique Latine. Résultats en 2014 • Phase III Etude d’efficacité Amérique Latine • Pays:Colombie, Mexique, Honduras, Porto Rico, et Brésil • Groupes d’âge:9-16 ans • Echantillon:20,875 • Phase III Etude d’efficacité Asie • Pays:Thaïlande, Indonésie, Malaisie, Viet Nam, Philippines • Groupe d’âge:2-14 ans • Echantillon:10,278 • Etude d’efficacité au Thaïlande • Pays:Thaïlande • Groupes d’âge:4-11 ans • Echantillon:4,002

18. CYD 23 : la première étude d’efficacité d’un vaccin contre la dengue • Les premiers résultats ont été publiés dans la revue The Lancet • Sabchareon A, Wallace D, Sirivichayakul C, Limkittikul K, Chanthavanich P, Suvannadabba S, Jiwariyavej V, Dulyachai W, Pengsaa K, Wartel TA, Moureau A, Saville M, Bouckenooghe A, Viviani S, Tornieporth NG, Lang J. Protective efficacy of the recombinant, live-attenuated, CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren: a randomised, controlled phase 2b trial. Lancet. 2012 Sep 10.

19. Le contexte géographique et épidémiologique • Province de Ratchaburi • Région hyperendémique pour la dengue • Pop 815 077h • 5,196 km2 • Taux de mortalité chez le jeune enfant 5.35/1000 • Couverture vaccinale contre l’encéphalite japonaise en Thaïlande, plus de 85% (OMS) • Le district de Muang, province de Ratchaburi • Incidence élevée • Infrastructures de santé de haut niveau • Surveillance et médecine scolaire

20. Phase IIb – Débutée en février 2009 Etude randomisée en double aveugle chez 4002 enfants de 4-11 ans Hypothèses statistiques 70% d’efficacité (borne inférieure de l’intervalle de confiance à 0%) Taux d’attaque 1.3% Objectif principal Déterminer l’efficacité du vaccin après 3 injections dans la prévention des formes symptomatiques de dengue, quelque soit la forme clinique ou le sérotype Nombre de cas attendu post dose 3: 27 Suivi des cas hospitalisés 3 ans après la troisième injection (tous les enfants avec une fièvre nécessitant une hospitalisation) Protocole * According to WHO Guidelines for the evaluation of dengue vaccines in populations exposed to natural infection. TDR/IVR/DEN/01

21. Months 0 6 12 18 24 36 48 27 cas Surveillance active: 12 mois après la troisième injection Surveillance des hospitalisations Protocole

22. Efficacité (N=4002) (Dengue=2668 + Control =1334) Reactogénicité (N=1050) (Dengue=700 + Control =350) Immunogénicité (N=300) (Dengue=200 + Control =100) Virémie & paramètres biologiques (N=100) (Dengue=66 + Control=34) Définition des cas et échantillonnage Echantillons de l’étude • Un cas de dengue est défini comme: • Une maladie fébrile aigue avec une fièvre d’au moins 24 heures (temperature 37.5°C mesurée au moins deux fois avec un intervalle entre les 2 mesures d’au moins 4h) • ET • Une confirmation virologique d’une infection aigue (RT-PCR ou NS1) • ET • Survenant >28 jours après la troisième injection

23. Profil de tolérance (1050 sujets) CYD23: Safety Overview after any dose CYD23: Solicited reactions after any dose • Réactions pré-listées • Comparable dans le groupe vacciné et témoin • Profil similaire à celui observé dans les autres études cliniques • Réactions non pré-listées • La fréquence des réactions est comparable avec celle observée dans le groupe témoin

24. Conclusion sur la tolérance • Bon profil de tolérance • Pas d’augmentation de la sévérité chez les vaccinés ayant développé la maladie, après une période de suivi de 2 ans • La nature et la sévérité des manifestations cliniques sont équivalentes chez les vaccinés et les témoins • Le suivi de la tolérance et son analyse par l’IDMC (Independent Data monitoring Committee) continuent

25. CYD group Control group Résultats d’immungénicité (échantillon n = 300) • Réponse équilibrée contre les quatre sérotypes mesurée par le test PRNT50 • Comparable aux autres études menées en Asie du Sud Est • Tendance de GMTs plus bas chez les sujets ayant développé une dengue par rapport aux sujets n’ayant pas développé la maladie (sérotypes 1 and 2)

26. L’efficacité vaccinale • 138 episodes de dengue confirmée ont été observés chez 134 cenfant • 4 enfants dans le groupe témoin ont eu 2 épisodes de dengue • VE =100 x (1 - ID CYD / ID Control) • ID est la densité d’incidence (le nombre de sujets ayant contracté la dengue divisé par le nombre de personne/année à risque) dans chaque groupe • Chaque analyse prend en compte le premier cas de dengue durant la période du suivi • Le sujet sort de la période à risque au premier cas de dengue

27. Efficacité vaccinaleEfficacité vis-à-vis des quatre sérotypes (PP) et vis-à-vis des quatre sérotypes et par sérotype (ITT) 2:1 ratio vaccine to control * Heterogeneity test for serotype specific efficacy p = 0.034

28. Per Protocol (PP) and Intention to Treat (ITT) analyses of vaccine efficacy Per Protocol analysis (28 days post dose 3) 12 25 months 6 0 Intention to Treat analysis (post dose 1) 12 25 months 6 0 • Perspective added by the ITT analysis • Includes all patients as originally allocated after randomization, even the non protocol compliant, closer to “real life” assessment of vaccine efficacy (95.9% of children in the CYD dengue vaccine group received 3 doses) • Provides more cases than the PP analysis (from 28 days post dose 3) allowing efficacy assessment by serotype

29. Efficacy in preventing dengue illness due to any of the four serotypes and by serotype (PP and ITT) * Heterogeneity test for serotype specific efficacy p = 0.034 |29

30. Phase IIb Efficacy studyResults Immunogenicity vs Efficacy (Intention to Treat) Immunogenicity subset PD3 (PRNT50) n=300 ITT, after at least one dose, n=134 (S1=32, S2=79, S3= 15, S4 = 6) VE = 34.9% (6.7-54.3) * * * *Statistically significant (superior to zero)

31. Conclusions sur l’efficacité • Efficacité globale en PP de 30.2 % (-13.4 ; 56.6) • L’absence d’efficacité contre le sérotype 2 dans ce contexte particulier impacte l’efficacité globale • Efficacité globale en ITT de 34.9% (6.7, 54.3) • Sujets ayant reçu au moins une dose • 95.9% des enfants ont reçu 3 doses • Evidence de protection contre les sérotypes 1, 3 et 4 • Sérotypes 1: 61.2% (17.4 , 82.1) • Sérotypes 3: 81.9% (38.8 , 95.8) • Sérotypes 4: 90% (10.6 , 99.8) PP: Per Protocol

32. Trois acteurs + un vecteur: un écosystème complexe Virus Vecteur Competence Réponse immunitaireQuantitative: Threshold Qualitative Homo/Heterotypic Hôte Intrinsèque : HLA.. Extrinséque : Age, Co-Ad, Pre/Post statut immunitaire Vaccin

33. Les défis de l’introduction d’un vaccin contre la dengue Guy B, Barrere B, Malinowski C, Saville M, Teyssou R, Lang J. From research to phase III: preclinical, industrial and clinical development of the Sanofi Pasteur tetravalent dengue vaccine. Vaccine. 2011 Sep 23;29(42):7229-41.

34. Conclusion Ces Résultats montrent pour la première fois que la vaccination contre la dengue est possible • Profil de tolérance • Vaccin bien toléré • Profil comparable au groupe témoin et similaire à ceux observés dans les autre études • Pas de signal d’ADE avec un suivi de 2 ans • Réponse immunitaire équilibrée contre les 4 sérotypes • La valeur prédictive du PRNT doit être réévaluée • L’objectif primaire n’a pas été atteint, • Une protection a été montrée contre 3 des 4 sérotypes sur l’analyse ITT qui doit être confirmée par des données complémentaires seront disponibles avec les études d’efficacité de phase III en Asie et en Amérique Latine • D’autres vaccins seront bientôt en phase 3 • Nécessité d’une approche intégrée " "

36. Partnership for Dengue Control

37. PDC Rationale Most will come on line in the next 5 years PDC was created in a consensus meeting in Annecy, France, July 2013, with the purpose of facilitating and synergizing these efforts

38. Partnership for Dengue Control • Vision: • Eliminate dengue as a public health problem • Mission: • Promote development and implementation of innovative, integrated, synergistic approaches for the prevention and control of dengue • Objectives: • Support the WHO global strategy for dengue control • Accelerate innovations in vaccines, vector control, antivirals, clinical management and therapeutics, diagnostics, surveillance, and social mobilization • Strengthen advocacy, capacity building and networking

39. PDC mandate, role and structure

40. Partnership for Dengue Control PDC Year 1 outcomes

41. Structure of PDC Oversight Committee Secretary Chairman Scientific & policy advisors Stakeholders Consistuency (academics, public and private partners) Prevention and control toolsworkinggroup Surveillance, laboratory and modelingworking group Clinicalmanagement, pathogenesis and therapeuticworking group Advocacy and communication working group

42. Detailed structure of the scientific partners and policy advisors Partners & policy advisors Prevention and control tools working group Surveillance, laboratory and modeling working group Surveillance and Laboratory DVI Vector control Modeling Clinical management and Therapeutic working group Advocacy and communication working group Clinical management Therapeutic and new drugs Advocacy Communication Pathogenesis

43. 3 axes A research agenda that - focuses the community on high priority activities (preventive tools, surveillance and lab, pathogenesis – clinical management – therapeutics , advocacy and communication) - is used by donors to guide their investments • Propose to WHO recommendations that countries could adopt to improve implementation of their dengue programs • Provide expert’ positions on key scientific issues Advocate to increased financial, political and public support for dengue prevention and control

44. PDC working groups Research agenda PDC positions and evidence provided Advocacy • Proposals for case definitions and surveillance standard • Incidence • Preventive tools Surveillance • Prototype for country level surveillance: global, sentinel or by severity (aligned with WHO strategy) • Surveillance in the context vaccine and new tools introduction • Communication and publication of the conclusions of work Strawman year 1 deliverables • Communication and publication of the conclusions of the work • Current vector control methods that should be revisited • Provide scientific position on potential public health impact of vaccination based on available efficacy data Preventive tools • Critical assessment of tool efficacy data + agenda to address gaps • Landscape of health impact / modeling efforts + agenda to address gaps • Needs and priorities for field studies to assess combined Vx / Vc impact

45. PDC working groups Research agenda PDC positions and evidence provided Advocacy Pathogenesis, clinical management & therapeutic • Landscape of therapeutic R&D activities • Research agenda for addressing the question of serotypes interactions • Platform to share case management best practices • Recommendations on research priorities • Communication and publication of the conclusions of the workshops Strawman year 1 deliverables (con’t) Advocacy and communication • Call for action (publication and newsletters targeting political and financial sphere) • Proposals to donors to support pieces of recommended research agenda • Recommendation on community engagement methods and approaches (including Break Dengue) • Landscape of different bodies working on dengue: (science, policy and advocacy)