Génétique

1. Génétique Cours 1 DCEM1 Brigitte Benzacken ; Cytogénétique GHU Nord Marion Gérard ; Génétique Robert Debré Bénédicte Gérard; Biologie Moléculaire RDebré

2. Génétique DCEM1 2008 Généralités : Modes de transmission Mucoviscidose Myopathie de Duchenne X Fragile

3. Maladie génétique... • Recouvre de nombreux aspects • Chromosomique • Rappel: sur un chromosome, il y a entre 400 et 10 000 gènes !! • Mendélienne • Rappel: il y a environ 4000 maladies mendéliennes monogéniques répertoriées • Moléculaire • Séquençage du génome terminé (90% euchromatine) • Nombre de gènes estimés 26 000 à 31 000

4. Patrimoine génétique • Dans le noyau • 46 chromosomes • Molécule d ’ADN replié très serrée !!! • Filament long +++ • Reployé en boucles resserrées, qui s’ouvrent au moment de la réplication de l’ADN • Chromosomes visibles dans le noyau pendant la mitose • Initialement décondensés • Puis compactés

7. Chromosomes et gènes... • 46 chromosomes • 30 000 gènes • Pour un gène, deux allèles • 1 hérité du père • 1 hérité de la mère • 1300 en moyenne par chromosome… • Bandes • Sombres, riches en gènes

8. ADN reployé +++

9. Mutations • Bases ATCG • Séquence normale • CCCTTTTAAAGTGTGTCCCAAAA • Séquence mutée • CCCTTTTAAAGTGAGTCCCAAAA • Protéine ne fonctionne plus...

10. En résumé • 46 chromosomes • 30 000 gènes • Plus de 1000 gènes par chromosomes • Pas la même résolution • Étude des chromosomes (caryotype) • Recherche de maladie génétique

11. Impact des maladies génétiques • Individus atteints • Malformation majeure pour 2-3% de chaque grossesse (d’où surveillance échographique en France) • Fentes labiales ou labiopalatines 1/600 • Malformation cardiaque 1/250 • Défaut de fermeture du tube neural 1/500 • Anomalies chromosomiques 0.7% • Majorée par l ’âge maternel • Majorité d’enfants « normaux » !!, 96,3%

12. Fardeau génétique • Nous sommes tous des hétérozygotes !! • Porteurs sains d’une ou plusieurs mutations • Selon les publications • 1,4 à 4-5 gènes mutés par individu • Maladies rares 1/100 • 1/25 mucoviscidose • 1/7 à 1/5 pour la Fièvre Méditerranéenne (Sous-groupe) • Risque pour la descendance estimé à 1% (toutes maladies génétiques confondues) • Éradiquer les mutations ? impossible ...

13. Hérédité récessive • Deux parents hétérozygotes sains • Un gène normal, un gène muté • Transmission des deux gènes mutés à un enfant sur 4 • Homozygote malade

14. Hérédité récessive

15. Hérédité récessive

16. Hérédité récessive

17. Exemples de maladies récessives • Mucoviscidose • Drépanocytose • Hyperplasie congénitale des surrénales • Phénylcétonurie

18. Histoire clinique

19. ATCD familiaux

20. Exemple :Mucoviscidose • Maladie génétique fréquente • Récessive • 1/2500 naissances • 1/25 hétérozygotes • Maladie respiratoire et digestive • Gène CFTR • Chromosome 7, bras court, 27 Exons

21. Mucoviscidose • Affection génétique à transmission • Autosomique récessive • 1 enfant atteint sur 2500 naissances • porteur hétérozygote: 1 individu sur 25 • fréquence variableselon les populations: • Bretagne celtique: 1/1600 • population d'Afrique du Nord: rare • population asiatique: exceptionnel

22. 5' 3' 1 2 3 4 5 6a 6b 7 8 9 10 11 12 13 14a 14b 15 16 17a 17b 18 19 20 21 22 23 24 NH2 COOH domaines NBF1 Domaine R domaines NBF2 transmembranaires transmembranaires Domaine extracellulaire Membrane plasmique N C NBF2 Cytoplasme NBF1 domaine R CFTR glycoprotéine transmembranaire

23. MUCOVISCIDOSE Enquête en France: 19 laboratoires: 3595 patients 7190 allèles 6700 allèles mutés identifiés 300 mutations différentes (93,2%) DF508:67,21% (Bretagne 81%, Nord 70%, Sud: 61%) G542X:2,89% N1303K:2,05% 1717-1G->A:,3,13% 2789+5G->A:1% 19 mutations:entre 0,1 et 1% 153 mutationsne sont retrouvées qu'une seule fois HETEROGENEITE ALLELIQUE

24. Arbre généalogiqueATCD mucoviscidose Hétérozygotes obligatoires 1/2 1/4 1/8 1/25 Enfant atteint de mucoviscidose 1/8x1/25x1/4 = 1/800

25. Modes de révélation • Prénatal • Hyper-échogénéicité du grêle • 1% (chromosomique, viral , vasculaire, mucov) • Péritonite méconiale • Absence de vésicule bilaire • Néonatal • Occlusion néonatale par iléus méconial

26. Adresser en consultation de génétique • Déterminer risque ou non • Etude génétique proposée • Mutations connues ou non • 31 mutations les plus fréquentes • Couvre 80% des mutations (4/5) • Surveillance de grossesse • Etude des deux parents • Reste une incertitude faible • Risque résiduel 1/500 (1/125 x 1/4)

27. ? Arbre généalogiqueATCD mucoviscidose 1/125 1 x 1/125 x 1/4 = 1/500

28. Arbre généalogiqueHémochromatose Malade hémochromatose (1/400) 1/2 1/10 1/2x1/10x1/4 = 1/80

29. Maladie récessive • Pas de DPN • Diagnostic clinique • Ferritine • Dépistage des hétérozygotes ?? • Non, sauf conseil génétique

30. Hérédité dominante • Critères de reconnaissance, • une personne atteinte, transmet à un enfant sur 2

31. Hérédité dominante

32. Hérédité dominante

33. Exemples de maladies dominantes • Syndrome de Marfan • Hypochondroplasie • Maladie de Stickler

34. Hérédité Mendélienne • Autosomique dominante • Autosomique Récessive • Dominante liée à l’X • Récessive liée à l’X • Holandrique (liée à l’Y)

35. Conductrice obligatoire • Par définition • Un frère et une fils atteints • Deux fils atteints • Par extension Un fils atteint ET une fille conductrice obligatoire

36. Transmission Récessive liée à l ’X Pas de transmission Père-Fils Notion de conductrice obligatoire M >>> F Transmission verticale

37. Hérédité liée à l ’X • Garçons atteints !!!!! • 50 % des garçons atteints • 50 % des filles conductrices

38. XY XX XX XY XX XY Hérédité liée à l ’X

39. Hérédité lié à l ’X

40. Hérédité liée à l ’X • Hémophilie • Daltonisme • Myopathie de Duchenne de Boulogne

41. Hérédité Liée à l ’X (1) • 3 types de transmissions liées à l ’X • Dominant lié à l ’X létal chez le garçon • dominant lié à l ’X avec paradoxe de Sherman • Récessif lié à l ’X • Transmission en général par les filles si récessif • Transmission par les pères si dominant non létal • Jamais de transmission Père Fils

42. Hérédité DLX (2) • Incontinentia pigmenti • Mutation du gène NEMO (Xq28)

43. Hérédité DLX (3) • Syndrome de l ’X fragile • Amplification de triplet CGG (Xq28) • Conseil génétique difficile 100 CGG Pré mutation 59-230 180 450 400 450 180 1800 1200 1500 1500 180 550 450 450

44. Hérédité RLX (4) • Myopathie de Duchenne de Boulogne 1/3500 • Mutations dans le gène de la Dystrophine (Xp21)

45. Cas des filles atteintes • Monosomie X • Biais d’inactivation • Mutation sur l’allèle homologue

46. Conseil génétique • 50 % des garçons atteints • 50 % des filles conductrices • Pour les apparentés : risque modulé en fonction de la probabilité pour la mère d’être conductrice (Bayes, étude moléculaire)

47. Exemple :Syndrome de l’X fragile • Naissance de Baptiste • Troubles précoces de la relation mère-enfant • Inquiétude parentale ++ > 9 mois • Retard de marche • Pas de langage à 21 mois • Naissance d ’Alexis • Troubles précoces de la relation mère-enfant ...

49. Clinique • Beaux garçons • Grand front • Grand PC • + 1 DS à + 3 DS • A la naissance, grand PC (35cm, 36cm, 37cm) • Trouble du contact Angoisse parentale • Stéréotypies • Évitement du regard • Pas de langage

50. Génétique X fragile • Gène FMR1 • Chromosome X • Cassure de l’extrémité q28 • Expansion de triplets • Pré-mutation • Mutation complète • Retard mental et traits psychotiques du garçon • Retard plus modéré chez la fille