1 / 57

Choroby prionowe

Choroby prionowe. Anna Gójska. Choroby prionowe (=pasażowalne encefalopatie gąbczaste = TSE):. Ludzkie: - Kuru - Choroba Creutzfelda-Jakoba : samoistna (sporadyczna) = sCJD przepasażowna (jatrogenna) = jCJD rodzinna = fCJD wariant CJD = vCJD

albert
Télécharger la présentation

Choroby prionowe

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Choroby prionowe Anna Gójska

  2. Choroby prionowe (=pasażowalne encefalopatie gąbczaste = TSE): • Ludzkie: - Kuru - Choroba Creutzfelda-Jakoba : samoistna (sporadyczna) = sCJD przepasażowna (jatrogenna) = jCJD rodzinna = fCJD wariant CJD = vCJD - Choroba Gerstmanna-Sträusslera- Scheinkera (GSS) - Śmiertelna rodzinna bezsenność (FFI) (- Rodzinna postępująca glioza podkorowa) (- Zespół Alpersa)

  3. Wszystkie powyższe choroby zawsze kończą się śmiercią !!! Leczenie jest wyłącznie objawowe.

  4. Zwierzęce: - scrapie ( owce, kozy, muflony) - encefalopatia gąbczasta bydła (choroba szalonych krów, BSE) i jej odpowiedniki dla: antylop i kotowatych - przewlekła choroba wyniszczająca jeleni i łosi ( w USA) - pasażowalna encefalopatia norek - encefalopatia gąbczasta kotów (domowych)

  5. Tło historyczne • < 1730 r.- Wlk. Brytania – znano scrapie = rickets, goggles • 1936 r. – Cuille i Chelle dowiedli zakaźnego charakteru scrapie • 1957 r. – D.C.Gajdusek (Nobel 1976r.) odkrywa pierwsze przypadki kuru • 1966 r. – przepasażownie kuru na szympansy • 1968 r. – przepasażowanie CJD na naczelne • 1982 r. – sformułowanie hipotezy prionu – B.S. Prusiner ( wcześniejsza hipoteza – „wirus powolny” ) • 1986 r. – odkrycie FFI

  6. Etiopatogeneza PRION= proteinaceous infectious particle = PrP • wykryty w 1982 • białko (sialoglikoproteina), - 2 izofromy: PrPc – izoforma komórkowa (prawidłowa) PrPSc – izofroma „scrapie” (infekcyjna) - zamienne symbole: PrPres, PrPd, Sc - wszechobecne w świecie zwierząt • gen kodujący = PRNP ( u człowieka ), chr. 20

  7. PrPc • 253 aminokwasy • występuje w wielu tkankach organizmu • 22 aminokwasy N-końcowe – służą za sygnał peptydowy dla translokacji białka przez błonę • fragment C-końcowy tworzy 3 helisy α i 2 krótkie przeciwrównoległe nici β • jest przyczepione do powierzchni komórki za pomocą kotwicy glikozylofofatydyloinozytolowej (GPI), znajdującej się na końcu C łańcucha • ma 2 miejsca N-glikozylacji: Asp 181 i 197 (nieobowiązkowe)

  8. PrPc • produkowane w ER, przechodzi przez aparat Golgiego (modyfikacje potranslacyjne), na zewnętrznej powierzchni komórki przyczepione za pomocą GPI • niektóre cząsteczki stale krążą między powierzchnią komórki a szlakiem endocytozy (60 min -1 cykl) – miejsce konwersji do PrPSc • niektóre cząsteczki (<10%) lokalizują się przezbłonowo, wystając na zewnątrz: N-końcem = NtmPrP C-końcem = CtmPrP

  9. CtmPrP • mutacje (transgeniczne myszy) w zakresie odcinka przezbłonowego - wzrost odsetka CtmPrP nawet do 20-30% ↓ rozwój choroby neurodegeneracyjnej podobnej do scrapie BEZ obecności PrPSc !!! udział w patogenezie PrPSc (?)

  10. PrPc • okres półtrwania = 5 h • 10% nowo utworzonych cząsteczek – degradacja w cytozolu - udział w patogenezie PrPSc (?) ↓ zaburzenia proteasomów ↓ akumulacja zagregowanych, nie glikolizowanych postaci PrP, wykazujących cechy PrPSc

  11. PrPc – funkcje biologiczne (?) • homeostaza wapnia • regulacja presynaptycznych stężeń miedzi • aktywność i lokalizacja neuronalnej syntazy NO (nNOS) • transmisja sygnałów na powierzchni komórki • adhezja komórek

  12. PrPSc • PrP33-35Sc ma ►identyczne z PrP33-35c: sekwencję aminokwasową kotwicę fosfatydyloinozytolową ulega identycznym modyfikacjom potranslacyjnym ►zupełnie różne : właściwości fizyko-chemiczne ↓ 1. jest częściowo oporne na działanie proteinazy K – z PrP33-35Sc powstaje „rdzeń” = PrP27-30, który tworzy SAP (scrapie-associated fibrills) lubinaczej „prion rods”

  13. PrPSc 2. ma konformację głównie β-kartki (PrPc – trzy α-helisy i dwie β-kartki) Konwersja PrPc do PrPSc następuje po ponownym wejściu cząsteczki do komórki poprzez jamkowte domeny lub wyłożone klatryną zagłębienia. ALE JAK ?!!!

  14. Hipotezy konwersji i propagacji PrP • model polimeryzacji ( tworzenie się ziaren – ośrodków agregacji powodujących zmianę konformacji kolejnych cząsteczek PrPc) • hipoteza szablon – pomocnik (template-assistance) / hipoteza heterodimerów (PrPc wiąże się z PrPSc lub nieprawidłowo sfałdowaną PrP*(heterodimer), zostaje przeksztcone do PrPSc – powstaje homodimer, który się rozłącza aby utworzyć kolejne heterodimery) • model pośredni (nieco zmienione cząsteczki tworzą niestabilną formę przejściową, która jest następnie stabilizowana poprzez interakcje między cząsteczkowe )

  15. Mechanizmy neurotoksyczności prionów (?) • indukcja apoptozy - hipoteza uzyskania funkcji → akumulacja PrPSc jest pośrednio (np. aktywacja mikrogleju przez PrPSc)/ bezpośrednio (tworzenie CtmPrP i zmiana właściwości błony) toksyczna dla neuronu - hipoteza utracenia funkcji→ zamiana izoformy PrPc na PrPSc powoduje zmniejszenie ilości funkcjonalnego PrPc(spadek odporności na stres oksydacyjny) • zaburzenie glikozylacji PrP • zaburzenia metabolizmu PrP (tworzenie się CtmPrP / nieprawidłowa aktywność chaperonów / cząsteczki RNA stymulujące amplifikację PrPres / neurotoksyczny wpływ akumulacji cytosolowej formy PrP)

  16. Genetyka chorób prionowych • ekspresja genu PrP (PRNP u człowieka) jest ściśle regulowana ,ale nie wzrasta znacznie w przypadku chorób prionowych • ekspresja jest konstytutywna, ale najsilniej wyrażona w mózgu, słabiej w sercu i płucach, najsłabiej w śledzionie • obecność przynajmniej jednego allelu jest niezbędna dla możliwości zaistnienia choroby • polimorfizm – podatność na choroby prionowe • mutacje – wrodzone choroby prionowe

  17. Mutacje • jak dotąd wykryto ponad 20 mutacji punktowych i kilka insercji, • hipotezy wpływu mutacji na rozwój choroby: • destabilizacja α-helisy i jej podatność na przekształcenie do nici β • mutacja ułatwia interakcję między PrPc a PrPSc

  18. Polimorfizm • kodon 129 – zależność między genotypem a : - podatnością na sporadyczne i jatrogenne formy chorób prionowych - ekspresją fenotypu w przypadku jednoczesnego zaistnienia mutacji w obrębie genu PRPN - w kaukaskiej populacji dominuje genotyp heterozygotyczny :129 Met Val – „chroniący” (50%) - genotypy „podatności”: 129 Met Met (38%) 129 Val Val (12%) - wszystkie przypadki vCJD – 129Met Met !!! • (nadekspresja genu PRNP spowodowana polimorfizmem regionu promotorowego – sCJD) • (polimorfizm w zakresie innych genów (doppel), poza PRNP – szczególnie w przypadku postaci sporadycznych (?) )

  19. Doppel • jest białkiem (179 aa.) kodowanym przez gen PRND, zlokalizowanym 16 kb za genem PRNP • gen PRND także wykazuje polimorfizm – związek poszczególnych gentypów ze zmianami neurodegeneracyjnymi -? • 25% sekwencji aminokwasów identyczna z PrPc • funkcje – regulator funkcji akrosomów i męskiej gametogenezy • u dojrzałych myszy znajduje się w sercu, gruczole mlekowym, śledzionie, jądrach i tylko w niewielkich ilościach w mózgu • nie ma właściwości wzmagania propagacji PrPSc

  20. Shadoo • białko podobne do PrP, zbudowane z 130-150 aa. • kodowane przez gen SPRN, zlokalizowanym : 10q 26.3, ma 2 egzony • zasugerowano, iż odpowiedzialne jest za maskowanie fenotypowe ablacji genu PRNP, poprzez przejmowanie funkcji PrP (myszy)

  21. Patomorfologia • neuropatologiczny wyznacznik: zmiany gąbczaste ( zmiany mikrotorbielkowate albo zlewające się wakuole w neuropilu, zmiany mogą być rozlane lub ogniskowe, głównie w strukturach korowych i podkorowych, w mniejszym stopniu w pniu mózgu, →w móżdżku – typowe zmiany w warstwie drobinowej - utrata neuronów w warstwie ziarnistej ) W przypadku niektórych TSE zmiany gąbczaste mogą być skąpe lub nie występować (postacie wrodzone – GSS i FFI)

  22. Patomorfologia • utrata neuronów • najbardziej narażone jest podgrupa neuronów GABA ergicznych • względnie niezmienione pozostają hipokamp i zakręt zębaty (ale homozygoty 129Val Val są bardziej podatne na degenerację w tych obszarach!) • mikro – i astroglioza (niekiedy nawet w postaci reakcji gemistocytarnej)

  23. Patomorfologia • złogi PrPSc • wykrywane immunohistochemicznie lub za pomocą Western-blott, w postaci: • nieregularne/ periwakuolarne otaczające zmiany gąbczaste • rozlane synaptyczne • okołoneuronalne • typu plaki – jednordzeniowe (kuru) - wielordzeniowe (GSS) - mogą się tworzyć także w rdzeniu, w nerwach obwodowych i poza OUN (w mięśniach szkieletowych), w otoczeniu komórek dendrytycznych i makrofagów w ścianach naczyń

  24. Patomorfologia • PrPSc w badaniach immunoreaktywnych – standard dla definitywnej diagnozy TSE • szczególnie w móżdżku – różnicowanie poszczególnych podtypów danej choroby (sCJD) • immunorektywność PrP obserwowano także wewnątrz neuronów: - typ rozlany * - duże wtręty cytoplazmatyczne w rozdętych neuronach - liczne małe wtręty cytoplazmatyczne (genetyczne TSE) - somato-synaptyczne

  25. Kuru • pierwsza choroba neurodegeneracyjna określona jako pasażowalna encefalopatia gąbczasta, po raz pierwszy opisana przez Gadjuska w 1957r. • dotyczyła jedynie członków plemienia Fore zamieszkujących w Górach Wschodnich (Eastern Highlands) Papua Nowej Gwinei (i tych plemion, które łączyły się z Fore przez małżeństwa)

  26. „kuru” w języku Fore = drżeć z zimna / gorączki • choroba dotyczyła prawie wyłącznie kobiet i dzieci, mężczyźni chorowali rzadko • choroba szerzyła się poprzez obrzędy endokanibalistyczne (spożywanie ciała swoich krewnych jako część rytuału pogrzebowego; lub … po prostu dla mięsa – obserwacje Shirley Lindebaum) • wg. członków Fore, kuru było efektem czarnoksięstwa – czarnoksiężnik był brutalnie zabijany w czasie obrzędu = tukabu; większość „złych magów” stanowili mężczyźni – wyrównanie „niedoboru” kobiet zdziesiątkowanych przez chorobę

  27. obraz kliniczny • zawsze śmiertelna ataksja móżdżkowa, której towarzyszą: drżenie, ruchy mimowolne o typie pląsawiczych/atetotycznych oraz nietrzymanie moczu i kału • 3 fazy: • chory jeszcze chodzi • chory może siedzieć • terminalna + okres prodromalny: bóle głowy i kończyn (stawów), brzucha i utrata masy ciała,

  28. - chód staje się niepewny, przechodzi w nasiloną ataksję i abazję - delikatne drżenie w obrębie tułowia → „drżenie z zimna”, potem chwianie - próby utrzymania równowagi – kurczowe przytrzymywanie się gruntu za pomocą szponowato zgiętych palców stóp - może pojawić się poziomy oczopląs - odruch podeszwowy zawsze zgięciowy - klonus rzepki (zawsze obecny), ew. klonus stopy

  29. 2.- zaczyna się gdy pacjent nie jest w stanie chodzić bez trwałego podparcia, kończy się gdy nie jest w stanie siedzieć bez podparcia - postępowanie objawów: niestabilność postawy, nasilona ataksja, grubofaliste drżenie, dyzartria 3. – pacjent całkowicie unieruchomiony - nie trzyma moczu i kału - pojawia się ciężka dysfazja -NIE występuje otępienie

  30. obraz kliniczny bardzo jednolity, zmiany w mózgu – zmienność nasilenia • brak jest otępienia lub pojawia się w bardzo zaawansowanych stadiach (podobnie jak w jCJD i vCJD), ale: - prymitywne odruchy : ssania, gryzienia, chwytny - zmiany nastroju (od euforii do depresji) - przymusowy śmiech lub płacz („śmiejąca się śmierć”)

  31. neuropatologia makroskopowo: • niektóre mózgi były obrzęknięte a opony przekrwione mikroskopowo: • zmiany głównie w móżdżku, jądrach mostu, wzgórzu i rdzeniu • głębsze warstwy kory bardziej zmienione • liczne neurony obkurczone i hiperchromatyczne lub blade z rozproszoną substancją Nissla / wakuolami cytoplazmatycznymi • prążkowie: - niektóre neurony – „wygryzione przez mole” (daleko posunięta wakuolizacja) - neuronofagia

  32. móżdżek: - struktury torpedy i „pustych koszyków” w warstwie komórek Purkinje’go - kilka neuronów dwujądrzastych - najbardziej zmienione chorobowo: robak i płat kłaczkowo-grudkowy • rdzeń przedłużony: - najbardziej zmienione – jądra przedsionkowe i jądro klinowate • rdzeń: zmiany głównie w drogach korowo-rdzeniowych i rdzeniowo-móżdżkowych

  33. rozlana proliferacja astro- i mikrogleju – rozety • plaki kuru (najwięcej w warstwie ziarnistej móżdżku, jądrach podstawy, wzgórzu i korze mózgu) • złogi PrPd w okolicy synaps i okołoneuronalnie (w największym stopniu- substantia gelatinosa rdzenia) • zmiany gąbczaste (warstwy III-V kory zakrętu obręczy, płatów potylicowych, kory węchowej, wyspy i zakrętu hipokampa; pokrywa, jądro ogoniaste, móżdżek, rdzeń przedłużony)

  34. Choroba Creutzfelda-Jakoba samoistna (sporadyczna) = sCJD przepasażowna (jatrogenna) = jCJD rodzinna = fCJD wariant CJD = vCJD

  35. epidemiologia (sCJD i fCJD) • 0,5 -1 / 1 mln populacji ogólnej • średni wiek zachorowania : 65 lat • występuje na całym świecie • fCJD = 10-15% sCJD • neuropatologia • zmiany gąbczaste ( wakuole) w głębokich warstwach kory • zaniki neuronów • nasilona reakcja astrocytarna – gemistocytarna • w 10-15% przypadków – blaszki kuru • akumulacja PrP – złogi synaptyczne oraz okołoneuronalne i periwakuolarne

  36. obraz kliniczny • triada objawów: otępienie mioklonie typowy zapis EEG występuje w ok. 70% przypadków

  37. objawy prodromalne (ok.30% chorych): - osłabienie, zaburzenia snu (bezsenność, rzadziej nadmierna senność) i jedzenia - w 20% choroba zaczyna się nagle - 2/3 pacjentów – zaburzenia zachowania i deterioracja intelektualna - 2/3 pacjentów – zaburzenia neurologiczne: zab. chodu, podwójne widzenie, utrata wzroku, hemianopsja; - bóle i zawroty głowy, objawy czuciowe, mimowolne ruchy choreoataktyczne, palinopsje

  38. rozwój choroby: - postępujący deficyt neurologiczny: objawy pozapiramidowe i móżdżkowe dominują nad piramidowymi - możliwy: ubytek wszystkich rodzajów czucia jednej połowy ciała, zespół Korsakowa - otępienie (100%) - mioklonie (80%) - typowy zapis EEG (90%) (periodycznie występujące fale wolne i ostre)

  39. - nerwy gałkoruchowe (rzadziej): objaw Parinaud, porażenie nadjądrowe, izolowane porażenia n.VI, rozszerzenie/zwężenie źrenicy - objawy czuciowe : różne parestezje, ośrodkowe zaburzenia słuchowe, smakowe, węchowe • możliwe wszystkie rodzaje drgawek, w tym epilepsia partialis continua • objawy autonomiczne: zaburzenia apetytu, sfery seksualnej, menstruacji, nawracające epizody nadciśnienia / nadmiernego pocenia się

  40. choroba kończy się śmiercią w ciągu roku u 90% chorych • 5% przeżywa do 2 lat • 5% to przypadki o powolnym przebiegu

  41. badania dodatkowe • PMR – podwyższone stężenie białka 14-3-3 i niekiey podwyższony poziom IgG i oligoklonalnego IgG • TK – brak zmian • MRI – sygnał prawidłowy/ hipo-/hiperintensywny w obrębie prążkowia i wzgórza; obraz może ewoluować: narastanie hiperintensywności w miarę postępu choroby • PET – rozlany / ogniskowy hipometabolizm w płacie skroniowym • SPECT – ogniskowy spadek perfuzji znacznika

  42. Molekularna klasyfikacja CJD • w zależności od polimorfizmu kodonu 129 PRNP (129Met lub 129Val) – 6 podtypów CJD • każdy z podtypów posiada swoje charakterystyczne cechy patomorfologiczne • MM1 = klasyczna CJD,(60-70%, w początkowej fazie jednostronne objawy, mioklonie, typowy zapis) • MV2 = ataktyczna CJD (15%) • VV1 (1%, otępienie, brak typowego zapisu)

  43. jCJD • materiał zakaźny: hormon wzrostu (113), gonadotropiny (5)→okres inkubacji:ok.15 lat, zesp.ataktyczny z później dołączającym otępieniem; opona twarda (82), rogówka (3)→1,5-6 lat; zabiegi neurochirurgiczne (4), elektrody stereotaktyczne (2)→kilkanaście miesięcy, klasyczna CJD • wśród chorych wyraźnie więcej homozygot kodonu 129

  44. vCJD • nowa postać CJD, zdefiniowana w 1996r. • jest wynikiem przepasażowania encefalopatii gąbczastej bydła (BSE) na człowieka • średni wiek zachorowania: 26 lat (19-41lat) • przebieg choroby: 12 miesięcy (7,5-23 mies.)

  45. obraz kliniczny • zaburzenia zachowania (lęk, agresja) jako objawy prodromalne • ciągłe dyzestezje i ból w stopach utrzymujący się przez cały okres choroby • ataksja (wcześnie) • otępienie (późno) • BRAK typowego EEG

  46. patomorfologia • liczne blaszki amyloidowe otoczone wianuszkiem wakuoli (florid palques) – kora mózgu, możdżku, jądra kresomózgowia, wzgórze, podwzgórze • ale również bardzo liczne blaszki kuru i wielordzeniowe, różnej wielkości • bezpostaciowe złogi PrP okołokomórkowe i wokół wakuoli w korze mózgu i móżdżku

  47. nasilone zmiany gąbczaste • okołoneuronalne i aksonalne depozyty PrP w jądrze ogoniastym i skorupie • zaznaczona astrocytoza i utrata neuronów w tylnych jądrach wzgórza i śródmózgowiu • akumulacja PrPres w ośrodkach rozmnażania tkanki limfatycznej całego organizmu • molekularnie : WSZYSTKIE przypadki 129Met Met

  48. badania dodatkowe • MRI : hiperintensywny sygnał w regionie poduszki i tylnego wzgórza (80-90%)

  49. BSE • epidemia: - początek końca epidemii w Wlk. Brytanii - podobnie większość krajów europejskich, Izrael i Japonia zaraz potem - Płn. Ameryka – początek epidemii

  50. Śmiertelna rodzinna bezsenność (FFI) • została opisana w przypadku jednej 6-pokoleniowej rodziny przez Lugaresi i wsp. • początek 37 – 61 r.ż. • trwa średnio 13 miesięcy (7- 25 miesięcy) • M = K

More Related