1 / 50

Genetické choroby

Genetické choroby. MUDr. Jan Laco, Ph.D. Genetické choroby. 20% pediatrických pts. 50% spontánních abortů POUZE non-letální mutace  genetická ch. hereditární = získané od jednoho z rodičů familiální = děděné přes generace kongenitální = přítomné při narození

arella
Télécharger la présentation

Genetické choroby

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Genetické choroby MUDr. Jan Laco, Ph.D.

  2. Genetické choroby • 20% pediatrických pts. • 50% spontánních abortů • POUZE non-letální mutace  genetická ch. • hereditární = získané od jednoho z rodičů • familiální = děděné přes generace • kongenitální = přítomné při narození • kongenitální syfilis, toxoplasmóza • X … Huntingtonova choroba (3.- 4. dekáda)

  3. Genetické choroby • 1. Mendelovské choroby • defekt jednoho genu s velkým efektem • 2. Multifaktoriální choroby • polygenní • > 2 geny s malým efektem + zevní prostředí • 3. Cytogenetické choroby • chromozomální aberace počtu / struktury

  4. Mendelovské choroby • > 5.000 chorob • autozomálně dominantní • autozomálně recesivní • X-vázané (recesivní) • pleiotropismus – různý fenotyp

  5. Autozomálně dominantní choroby • AA + aa  Aa + Aa + Aa + Aa (vzácně) • Aa+ aa  Aa + Aa + aa + aa (častěji) • 1 rodič postižen (heterozygot) • dítě – heterozygot (50% riziko) • M ~ Ž • 50% redukce genového produktu  klinické symptomy

  6. Autozomálně dominantní choroby • Nervový systém • Huntingtonova choroba, neurofibromatóza 1 a 2 • Močový systém • polycystická choroba ledvin (adultní typ) • GIT • familiální polypóza tlustého střeva • Skeletální • Marfanův syndrom, Ehlers-Danlosův syndrom(y) • osteo-, dentino-, amelogenesis imperfecta, achondroplazie • Metabolismus • familiální hypercholesterolemie, akutní intermit. porfyrie

  7. Marfanův syndrom • Antoine Marfan • abnormalita fibrilinu 1 (elastická vlákna) • FBN1 gen (15q21), > 100 mutací • prevalence 1 : 20.000 • 75% případů familiální • skelet + oko + CVS

  8. Marfanův syndrom • Skelet • elongovaný habitus + dolichostenomelia + arachnodaktylie • gotické patro • hyperextensibilita kloubů • deformity hrudníku (pectus excavatum / carinatum) • Oko • bilaterální dislokace čočky (ectopia lentis) • Plíce • spontánní pneumotorax

  9. Marfanův syndrom • CVS - nejzávažnější (fragmentace elastických vláken) • aneurysma ascendentní aorty • disekce aorty – příčina smrti • aortální insuficience • myxoidní degenerace mitrální chlopně  „floppy valve syndrome“ (prolaps mitralis)

  10. Ehlers-Danlosův syndrom(y) • Edward Ehlers, Henri-Alexandre Danlos • defekty syntézy / struktury kolagenu •  18 typů kolagenu • 10 variant E-D syndromu • hyperextensibilita kůže (cutis laxa) a kloubů • porucha hojení ran • ruptura střeva a velkých tepen • brániční hernie

  11. Familiální hypercholesterolemie • prevalence 1 : 500, nejčastější • LDL receptor (19p, 150 mutací) • na hepatocytech (75%), LDL v krvi 2,5 dne • mutace genu • akumulace LDL v krvi (4,5 dne) • LDL  makrofágy (scavenger receptor) + cévní stěna • heterozygoti: 2-3krát vyšší LDL • homozygoti: 5krát vyšší LDL • smrt okolo 15. – 20. roku (infarkt myokardu)

  12. Familiální hypercholesterolemie • klinické příznaky • xantom = akumulace pěnitých makrofágů • xantelasmata na víčkách, arcus senilis corneae • xantomy nad extensory, ve šlachách !!!    riziko arteriosklerózy + komplikací • terapie – LDL-aferéza • Nobelova cena (1985) • J.L. Goldstein + M.S. Brown

  13. Neurofibromatózy • defekt buněk z neurální lišty • Neurofibromatóza 1 (F. D. von Reckinghausen) • neurofibromin (17q), GTPáza aktivující protein, 1:3.500 • mnohočetné neurofibromy (plexiformní) + pigmentace kůže (cafe-au- lait, > 5) + hamartomy duhovky (Lischovy uzlíky) • lokální komprese + maligní transformace • Neurofibromatóza 2 • merlin (22q), cytoskeletální protein, 1: 25.000 • bilaterální schwanomy n. acusticus (hluchota)+ mnohočetné meningeomy + pigmentace kůže (cafe-au- lait)

  14. Autozomálně recesivní choroby • největší skupina • POUZE když obě alely mutantní (homozygot) • rodiče zdraví (heterozygoti, nosiči) • příbuzenské sňatky • aa + aa  aa + aa + aa + aa • dítě homozygot (25% riziko) • metabolické choroby - enzymopatie • hematopoetické choroby - thalasémie, srpkovitá anémie

  15. Autozomálně recesivní choroby • cystická fibróza • fenylketonurie • galaktosemie • lysosomální střádavé choroby • Wilsonova choroba • hemochromatóza • glykogenózy

  16. Cystická fibróza (mukoviscidóza) • velmi častá AR choroba v kavkazské populaci • frekvence nosičů 1 : 25-30 • prevalence 1 : 2.000 • primární defekt transportu Cl- iontů přes epitel • cAMP-dependentní CFTR • cystic fibrosis transmembrane conductance regulators • CFTR gen (7q31-32), 300 mutací • 70% pts.: mutace δF508

  17. Cystická fibróza • defektní CFTR  defekt transportu Cl- přes membránu epiteliální buněk všech exokrinních žlaz  epitel nepropustný pro Cl- • dehydratovaný viskózní produkt • produkt s  obsahem NaCl

  18. Cystická fibróza • GIT - pankreas (80% pts.) • viskózní hlen v dilatovaných vývodech • atrofie (Langerhansovy ostrůvky ušetřeny) • fibrocystická choroba • malabsorpce tuků + vitaminů A, D, E, K

  19. Cystická fibróza • GIT – malé GIT žlázky • novorozenec: viskózní mekonium  obstrukce tenkého střeva  ruptura  peritonitis • GIT - žlučovody • sekundární biliární cirhóza • M pohlavní trakt – vas deferens, epididymis • infertilita (95% mužů) • může být jediný projev (typ mutace)

  20. Cystická fibróza • Plíce - dilatace bronchiolů a bronchů  sekundární infekce  bronchiektasie + abscesy • S. aureus + P. aeruginosa + Burkholderia cepacia •  plicní hypertense  cor pulmonale HCD: chronická sinusitis, nosní polypy

  21. Cystická fibróza • diagnostika • slané dítě - matka • potní chloridový test (iontoforéza) • léčba – symptomatická • délka života - 30 let

  22. Fenylketonurie • Asbjørn Følling (1934), gen 12q, 1: 12.000 • = nedostatek Phe hydroxylázy (Phe  Tyr) •  hyperPheemie a PKU • normální při narození  6. M  symptomy • mentální retardace, křeče + poruchy chůze, řeči • albinismus • Phe intermediáty v moči + zápach potu (myšina) • screening: Guthrie test  bez Phe dieta

  23. Fenylketonurie - varianty • mateřská PKU • matka s PKU - Phe  transplacentální transport  dítě – těžký mentální defekt (ačkoli heterozygot!) - DIETA!!! • benigní hyperPheemie • částečný deficit • typické znaky PKU nepřítomny • deficit dihydropteridin reduktázy (DHPR) • nelze léčit dietou

  24. Galaktosemie • = porucha metabolizmu galaktózy, 1: 57.000 • chybí galakto-1-fosfát-uridyltransferáza, gen 9p • laktóza (mléko)  glukóza + galaktóza  glukóza •  akumulace galaktosa-1-fosfátu a galaktitolu • po požití mléka zvracení a průjem • ikterus + hepatomegalie • játra + oko + mozek • steatóza  cirhóza + katarakta + mentální retardace • DIETA !!!

  25. Hemochromatóza • gen HFE (6p)(C282Y), 1: 220 • =  vychytávání Fe v tenkém střevě •  depozita hemosiderinu • játra + pankreas + kůže + srdce • muži, > 40 let • pigmentovaná (čokoládová) cirhóza  HCCa • fibróza pankreatu  DM (bronzový diabetes) • kožní pigmentace • intersticiální fibróza myokardu

  26. Wilsonova choroba (hepatolentikulární degenerace) • S.A.K. Wilson • = porucha metabolizmu Cu, gen ATP7B (13) • defekt inkorporace Cu do ceruloplasminu •  akumulace: játra + mozek + oko • steatóza, akutní / chronická hepatitis, cirhóza • bazální ganglia (neurologické symptomy) • Kayser-Fleischerův zelenohnědý prstenec • detekce Cu: kyselina rubeanová, Timm

  27. Glykogenózy • = defekty syntézy / degradace glykogenu • 12 forem • biopsie: glykogen v bb.  světlá cytoplazma, PAS +, Bestův karmín +

  28. Glykogenózy • Glykogenóza I (von Gierke) • glukoso-6-fosfatáza • hepatální (hepatorenální) forma • hepatomegalie + hypoglykémie • Glykogenóza II (Pompe) • kyselá maltáza (lyzozóm) • kardiomegalie (smrt do 2 let), lehká hepatomegalie • Glykogenóza V (McArdle) • svalová fosforyláza • myopatická forma (svalové křeče při cvičení, myoglobinurie)

  29. Lysosomální střádavé choroby • tesaurismózy • lysosomy: hydrolytické enzymy • = defektní katabolismus sfingolipidů a mukopolysacharidů • akumulace v lysosomech makrofágů • 35 chorob

  30. Sfingolipidózy • Tay-Sachsova choroba (GM2 gangliosidóza) • defekt α-podjednotky hexosaminidázy A • Židé Ashkenazi • mozek (neurony + glie) + retina („třešňová skvrna“) • mentální retardace + slepota • smrt ve 2-3 letech

  31. Sfingolipidózy • Niemann-Pickova choroba • defekt kyselé sfingomyelinázy • makrofágy + mozek • slezina + játra + kostní dřeň • smrt ve 3 letech

  32. Sfingolipidózy • Gaucherova choroba • defekt glukocerebrosidázy • makrofágy (Gaucher bb.): „wrinkled tissue paper“, slezina (červená pulpa), játra (sinusy), kostní dřeň • typ I: hepatosplenomegalie + dospělost • typ II: letální (CNS) • typ III: intermediární

  33. Mukopolysacharidózy • defektní degradace MPSs • dermatan-, heparan-, keratan-, chondroitin- sulfát • játra + slezina + srdce + krevní cévy • hrubé rysy obličeje (gargoylismus), zkalení rohovky, mentální retardace • 7 variant • MPS I: Hurler – L-iduronidáza • MPS II: Hunter (X-vázaná) – L-iduronát sulfatáza

  34. X-vázané choroby • Y-vázané choroby nejsou známy • X-vázané recesivní • xx + xy  xx + xx + xy + xy • heterozygotní matky  synové • dcery - 50% přenašečky, 50% zdravé • POUZE synové postiženi - 50% nemocní, 50% zdraví • xx + xy  xx + xx + xy + xy • děti nemocného otce – synové zdraví, všechny dcery přenašečky • X-vázané dominantní – vzácné • vitamin D – rezistentní rachitis (hypofosfatémie)

  35. Hemofilie A a B • hemofilie A: faktor VIII, 1: 10.000 • 30% nová mutace • < 1% aktivity  symptomy • 15% pts. protilátky x FVIII • snadno modřiny, masivní krvácení po traumatu • spontánní krvácení do kloubů (hemarthros) deformity • hemofilie B: faktor IX (Christmasova ch.), 1: 50.000

  36. Duchennova muskulární atrofie • = absence dystrofinu (všechny typy svalů), 1: 3.500 • porucha kontraktility svalů • svalová slabost  lipomatózní atrofie • lýtka, DKK, ramena • dýchací svaly  respirační insuficience • Beckerova muskulární dystrofie • abnormální forma dystrofinu • méně těžké postižení

  37. Multifaktoriální choroby • Diabetes mellitus II. typu • Systémová arteriální hypertenze • Dna • Schizofrenie, bipolární porucha • Kongenitální srdeční vady • Muskuloskeletální abnormality (rozštěpy) • Nádory (prs, ovarium, střevo)

  38. Dna • geneticky podmíněná porucha metabolismu kyseliny močové (konečný produkt metabolismu purinů  hyperurikémie) • akumulace UA krystalů ve tkáních • rekurentníataky akutní artritidy - precipitacekrystalů monosodium urátuv kloubech • formování velkých agregátů krystalů - tofy • chronická destrukcekloubů - deformity • poškození ledvin • M> Ž

  39. Dna • 1. primární dna (90%) • neznámý enzymatický defekt • 2. sekundárnídna (10%) • známá příčina hyperurikémie •  obrat NKK – leukemie, myeloproliferace, léčba •  exkrece - chronická renálníchoroba •  přísun – zvěřina, červené víno • Lesch-Nyhanův syndrom – kompletní defekt HGPRT • X-vázaný, mentální retardace, automutilace

  40. Dna- morfologie • 1. akutní arthritis • palec (podagra), kotník, pata, koleno (gonagra), rameno (omagra), zápěstí (chiragra) – intenzivní bolest • deposita Na+ urátových krystalů v synovii  zánět • 2. chronickátofaceózní arthritis • dlouhodobá precipitace – tofy • + zánět (lymfocyty, histiocyty, obrovské bb.) • destrukcechrupavky, fibróza synoviální membrány, ankylóza • 3. dnavá nefropatie- 3 formy • krystaly v tubulech (papily) + tofy + UA konkrementy

  41. Dna • tofy– okolí kloubů, bursa olecrani, bursa praepatellaris, boltec • urátové krystaly rozpustné ve vodě !!! • fixace biopsie v absolutním alkoholu, AgNo3 • otáčí rovinu polarizovaného světla • pts.se dnou • obezita, riziko hypertenze + arteriosklerózy • klinicky - 3 stádia • 1. asymptomatická hyperurikémie • 2. akutní artritis - ataky akutníbolesti (dny-týdny), bez bolesti (měsíce-roky) • 3. chronickézměny - tofy, ankylóza kloubů, 20% ChRI

  42. Cytogenetické choroby • alteracepočtu / struktury chromosomů • autosomyx gonosomy • cytogenetika • metafáze buněčného cyklu (kolchicin) - Giemsa barvení (G-proužky) - fotografie - karyotyp • 2 sady po 23 chromosomech • 22 párů autosomů, 2 gonosomy (XX / XY) • cytogenetické choroby relativněčasté!!! • 1:160 novorozenců; 50% spontánních potratů

  43. Cytogenetické choroby • euploidie - norma 46 (2n) • polyploidie (3n / 4n) - spontánní abort • aneuploidie (x*n  y) • trisomie (2n+1) 47 • slučitelné se životem • monosomie (2n-1) 45 • autosomální - neslučitelné se životem • gonosomální - slučitelné se životem

  44. Downův syndrom • = trisomie 21 (47) •  věk matky < 20 let: 1 : 1.500 > 45 let: 1 : 25 !!! • nejčastější

  45. Downův syndrom • vyšší riziko • akutní leukémie • akutní megakaryocytární leukémie • Alzheimerova choroba • srdeční komplikace • defekt atrioventrikulárního septa

  46. Další trisomie • Edwardsův syndrom (1 : 8.000) = trisomie 18 • Patauův syndrom (1 : 15.000) = trisomie 13

  47. Gonosomální choroby • karyotypyod 45(X0) do 49 (XXXXY) - slučitelné se životem • norma – u žen 1 z X chr. inaktivován (všechny somatické bb. Barrovo tělísko) • ! mužský fenotyp kódován Y

  48. Klinefelterův syndrom • 47 XXY, 1 : 1.000 • mužský hypogonadismus • další X chromozóm mateřský / otcovský • vyšší věk matky, ozáření rodičů • dlouhé DKK + eunuchoidní habitus • chybí ochlupení • gynekomastie • testikulární atrofie  azoospermie  sterilita

  49. Turnerův syndrom • 45 X0, 1 : 3.000 • ženský hypogonadismus • růstová retardace, široký hrudník • tlustý krk (cystický hygrom) • infantilní prsy + zevní genitál • atrofie ovarií  primární amenorea • hypotyreóza, podkovovitá ledvina • CVS – dvojcípá aortální chlopeň, koarktace

  50. Prenatální diagnostika • materiál • amniocentesa - analýzafetálních bb. z plodové vody • biopsie choriových klků • pupečníková krev (cordocentesa) • cytogenetická analýza (karyotyp - Down) • biochemická aktivita enzymů (Tay-Sachs) • analýza genů (CF gen - PCR) • pohlaví fétu (X-vázané choroby - hemofilie) • USG – nuchální translucence (Down)

More Related