PFAPA and Cyclic Neutropenia

1. PFAPA and Cyclic Neutropenia Meirav Wolff

2. תבניות חום • Intermittent fever- "הגזמה" של המחזוריות היומית הטבעית של חום הגוף, עם חום תקין רב הימים. • Remittent fever- חום פרסיסטנטי אשר משתנה ביותר מחצי מעלה ביממה. • Sustained fever- חום פרסיסטנטי אשר אינו משתנה ביותר מחצי מעלה ביממה. • Relapsing fever- תקופות של חום פיברילי ביניהן אינטרבלים של חום תקין (דוג' מלריה). • Biphasic fever- מחלה אחת בה שתי תקופות של חום גבוה בתקופה של שבוע ומעלה (דוג' פוליו). • Periodic fever- תסמונות חום בהן מחזוריות יחסית קבועה (דוג' cyclic neutropenia, pfapa) וכן תסמונות בהן התקפי חום ללא מחזוריות קבועה (דוג' FMF, hyper IgD syndrome).

3. PFAPA • Periodic Fever • Aphthous stomatitis • Pharyngitis • Adenopathy

4. קליניקה • תחילת הופעת ההתקפים בממוצע סביבות גיל 3 (בין 6 חודשים ל7 שנים) • לרב המחלה חולפת עד סביבות גיל 10 • התקפים נמשכים כ 5 ימים (בין 2-8) ללא טיפול (או עם טיפול לא מתאים דוג' אנטיביוטיקה) • רב המקורות הספרותיים בנושא תומכים במרווחים של 3-6 שבועות בין התקפים אך ישנם מקורות הנוקבים ב3 ואף 8 חודשים וכן בריווח העולה עם הגיל. על כן אפשר להסיק כי על פי רב נראה הופעה מחזורית אך לא נפסול אבחנה זו גם ללא המחזוריות הצפויה.

5. קליניקה • חום • כיבים בפה • דלקת גרון, תפליטים על השקדים • הגדלת בלוטות לימפה צוואריות

6. קליניקה סימפטומים נוספים: • הרגשה כללית רעה • אובדן תאבון • בחילות/הקאות • כאבי בטן • כאבי ראש • כאבי שרירים • כאבי פרקים

7. מעבדה • תרבית משטח גרון שלילית • שקיעת דם מוחשת • Acute phase reactants • לויקוציטוזיס • עלית IFNγ, TNFα, IL-6

8. תומכים במנגנון זיהומי: נדיר בילדים גדולים ומבוגרים שכיח יותר בבנים אין תמיכה בקשר גנטי- גיוון אתני, אין שכיחות יתר בקרובי משפחה הקלה לאחר כריתת השקדים תומכים במנגנון אימוני: אין מקרים נוספים בקרב אנשים בסביבה קרובה אין ריכוז סביב עונה או מיקום גיאוגרפי התקפים זהים החוזרים במשך שנים אפטות עלית פקטורים אימונולוגיים תגובה מיידית לפרדניזון אטיולוגיה - לא ידועה!

9. דגשים לאבחנה מבדלתPeriodic Fever Syndromes • TNF receptor associated periodic fever syn. (TRAPS)- התקפי חום הנמשכים יומיים עד שבועיים. מאפיינים נוספים- קונג'קטיביטיס, מיאלגיה, פריחה מקולרית אריתמטית, עמלואידוזיס. אוטוזומלי דומיננטי (מוטציה בגן ל1TNFR). היפרגמאגלובולינמיה פוליקלונלית, רמות 1TNFR נמוכות בסרום, TNF גבוה. מגיב לפרדניזון.

10. Periodic Fever Syndromes • FMF- התקפי חום הנמשכים 6-96 שעות. מאפיינים נוספים- סרוזיטיס, אריסיפלס, ארתריטיס, ועמילואידוזיס. אוטוזומלי רצסיבי (מוטציה בגן לPyrin- MEFV). בעת התקף עליה בIL-6 ו-soluble TNF receptor. מגיב לקולכיצין ולא לפרדניזון. • Hyper IgD synd.- התקפי חום הנמשכים 4-6 ימים. מאפיינים נוספים- אדנופתיה צווארית, כאבי בטן, הקאות, שלשולים. IgD גבוה, לויקוציטוזיס, CRP גבוה וחומצה melavolinic גבוהה בשתן. • במחקר ישראלי נמצא IgD גבוה גם בpfapa, לעומת זאת ממצא זה לא נמצא במחקר אמריקאי בה כן נמצא IgE גבוה ולכן לא ברור על מה מצביעים ממצאים אלו.

11. Periodic Fever Syndromes • Muckle Wells syn. (MWS), Familial Cold Urticaria (FCU)- התקפי חום הנמשכים יום. מאפיינים נוספים- ארתריטיס, אורטיקריה, מיאלגיה, קונג'קטיביטיס, עמילואידוזיס, חרשות (MWS), קור כטריגר לסימפטומים (FCU). אוטוזומלי דומיננטי (מוטצית אקטיבציה בגן לcryopyrin). לויקוציטוזיס ועלית IL-6 בסרום. • Chronic infentile neurological cutaneous and articular syn. (CINCA or NOMID)- התקפי חום ממושכים. מאפיינים נוספים- מנינגיטיס כרוני, פריחה, ארתריטיס, צמיחת יתר של סחוס. אוטוזומלי דומיננטי (מוטצית אקטיבציה בגן לcryopyrin).

12. טיפול ופרוגנוזה • מינון חד-פעמי של פרדניזון בתחילת כל התקף ← הקלה מיידית בכל התסמינים • Tonsillectomy- אכן מונע הישנות של ההתקפים אך לא ברור אם יש צורך בכך • אין כרגע טיפול למניעת ההתקפים יש המשתמשים בcimetidine (2H אנטגוניסט) אך לא מוכח שעוזר • פרוגנוזה טובה, אין הישנות מעבר לגילאי הילדות ולא ידוע כיום על השלכות לטווח ארוך

13. Cyclic Neutropenia ספירת הנויטרופילים יורדת עד קרוב לאפס למשך 3-5 ימים כל 3 שבועות וחוזרת לרמתה התקינה באופן מחזורי. On-set בגיל הילדות. אטיולוגיה: מוטציה בגן לאנזים neutrophil elastase. ברב המקרים הורשה אוטוזומלית דומיננטית, איך ישנם גם מקרים ספורדים במבוגרים. אין הקשר אתני. שכיחות שווה בין המינים.

14. פתוגנזה • משך חיי הנויטרופיל הוא 12 שעות אך לוקח קרוב לשבועיים לנויטרופיל חדש להגיע לבשלות, לכן אצל אנשים בריאים ישנו מאגר עצום של נויטרופילים במח העצם. • במחלה זו ישנה בעיה ביצירת הנויטרופילים והמאגר אינו מספק. הנויטרופילים שכן יוצאים אל המערכת הסיסטמית הם תקינים.

15. פתוגנזה • כמעט בכל החולים ישנה מחזוריות של 19-22 יום, כשבכל מטופל אורך המחזור נשמר לכל חייו. • טסיות ורטיקוליציטים גם עולים ויורדים באותה מחזוריות של הנויטרופילים אך הירידה בספירתם אינה משמעותית קלינית, כנראה בגלל שזמן מחצית החיים שלהם ארוך בהרבה מזה של הנויטרופילים.

16. פתוגנזה • לא ברור הקשר בין המוטציה באנזים לבין גלי ההבשלה המחזוריים של הנויטרופילים. • ככל הנראה מוטציה באנזים זה מזרזת אפופטוזיס של תאי progenitor, אלא אם G-CSF "מציל" אותם. • בטיפול בG-CSF ישנה עליה בממוצע ספירת הנויטרופילים בכל שלב וצמצום משך המחזור ל14 יום, עם השפעה דומה על האריטרוציטים וטסיות. • ממצא זה תומך בתיאוריה שמדובר בפגיעה בתא progenitor ראשוני, אך בגלל שאין העלמות של המחזוריות כנראה שישנם גורמים נוספים שאינם ידועים, ושישנה מחזוריות דומה בכולנו המושפעת מציטוקינים שונים במח העצם.

17. פתולוגיה • במשטח דם- מראה תקין • במח העצם- בתקופה הנויטרופילית ישנו ריבוי תאים צעירים (myeloicytes, premyelocytes) ומיעוט תאים בוגרים, בדומה למראה מח העצם בלויקמיה, אך כעבור 10 ימים המראה תקין.

18. קליניקה בתקופה נויטרופנית: • חום וחולשה • לימפאדנופתיה ואפטות • נמשכים כ5 ימים. בנוסף נטיה ל: Furunculosis, צלוליטיס • Chronic gingivitis

19. קליניקה • סכנה לזיהומים חיידקיים, בעיקר אנטריים, בגלל השינויים במנגנוני ההגנה של המאכסן במערכת העיכול וכן נטיה לכיבים לאורך הGI. • סכנה לזיהומים פטרייתיים. • סכנה לספסיס ולמוות.

20. טיפול ופרוגנוזה טיפול מניעתי בG-CSF וטיפול אנטיביוטי בעת הצורך. הימים המועדים לזיהומים הם מעטים בכל מחזור לכן בסופו של דבר רב החולים גדלים ומתפתחים באופן תקין. עם הגיל הסימפטומים פוחתים והתמונה המחזורית הופכת דומה יותר לנויטרופניה כרונית.