Il Metabolismo dei Lipidi e le Dislipidemie

1. Il Metabolismo dei Lipidi e le Dislipidemie Con il termine Dislipidemie si intende, quasi sempre, un aumento di una o più frazioni lipidiche normalmente presenti nel plasma e più raramente una diminuzione.

2. La funzione di lipidi nell'organismo umano • I lipidi hanno varie funzioni nell'organismo umano come elementi strutturali, funzionali e come riserve energetiche: • elemento strutturale (di costruzione): • di membrane cellulari in genere: fosfolipidi, colesterolo • di tessuti nervosi e cervellari in grandi quantità: sfingolipidi (legati a zuccheri, proteine, fosfati) • di tessuti lipidici strutturali come termoregolatori • elemento funzionale come: • ormoni steroidei • per la biosintesi di acidi biliari, colesterolo ecc. nel fegato • per la biosintesi di vitamina D3 in fegato e reni • riserva energetica nel tessuto lipidico bianco, maggiormente costituito di trigliceridi formati da acidi grassi

3. I lipidi più importanti nell’organismo umano sono: • Acidi grassi • Trigliceridi • Colesterolo • Lecitine

6. STRUTTURA DEL COLESTEROLO

7. Il colesterolo non è libero nel sangue, ma è legato a particolari proteine formando strutture complesse dette lipoproteine; il colesterolo totale si divide perciò in colesterolo VLDL (a bassissima densità), LDL (a bassa densità) e HDL (ad alta densità). Le lipoproteine a bassa densità (LDL) veicolano tra il 60% e l'80% del colesterolo sierico. Presentando molta affinità con le cellule dell'endotelio delle arterie, liberano il colesterolo sulla parete dei vasi (costituisce la placca ateromatosa nell'aterosclerosi, anche se non è ancora chiaro se rappresenti il fattore eziologico della malattia); viceversa le lipoproteine ad alta densità (HDL) svolgono la funzione opposta, rimuovendo il colesterolo dalle arterie e riportandolo al fegato.

9. Il colesterolo è un ingrediente essenziale della membrana cellulare di tutte le cellule animali: si inserisce fra i due strati di fosfolipidi orientandosi con i gruppi -OH vicini alle teste polari dei fosfolipidi, diminuendo così la fluidità del mosaico ma aumentando la stabilità meccanica e la flessibilità delle cellule. Così facendo però diminuisce la permeabilità a piccole cellule idrosolubili. Assieme con molecole proteiche il colesterolo regola lo scambio di sostanze messaggere tramite la membrana cellulare. Crescita e divisione cellulare non sono possibili senza colesterolo.

11. Il colesterolo è la sostanza base per la sintesi degli ormoni steroidei come aldosterone, cortisone, testosterone, estradiolo ecc. . Il colesterolo prodotto nel fegato viene impiegato in buona parte per la produzione di bile, una sostanza secreta nel duodeno che serve a emulsionare i lipidi alimentari per renderli assorbibili dall'intestino tenue.

12. La produzione non controllata di colesterolo può provocare malattie molto gravi come l'aterosclerosi, in quanto il colesterolo in eccesso si accumula nei vasi sanguigni portando alla formazione di placche aterosclerotiche che potrebbero provocare l'occlusione dei vasi e dunque la morte del paziente nel caso i vasi occlusi siano fondamentali per la sopravvivenza (es. arterie coronarie ). L’ aterosclerosi è la complicanza più importante delle iperlipidemie. E’ causata dal deposito dei lipidi a livello dell’intima vasale.

13. Trasporto del colesterolo Il colesterolo, come tutti i grassi, non è solubile nel sangue, per il trasporto ematico deve essere "imballato" in complessi aggregati sferiche di trasporto (lipoproteine). Questi aggregati consistono essenzialmente di: un involucro a singolo strato di fosfolipidi; apolipoproteine e colesterolo non esterificato intercalati nell'involucro di fosfolipidi; un nucleo di acidi grassi, trigliceridi e colesterolo esterificato;

14. Questi aggregati vengono "assemblati" nell'epitelio intestinale durante la fase prandiale sotto forma di chilomicroni, mentre durante il digiuno vengono prodotti soprattutto nel fegato come VLDL, le quali vengono rilasciate nella circolazione sanguigna. Nel microcircolo, le VLDL sono idrolizzate dalla lipoprotein-lipasi presente sulla superficie delle cellule endoteliali, rilasciando gran parte del loro contenuto di trigliceridi (che diffondono nei tessuti) e trasformandosi in IDL o particelle rimanenti (lipoproteine a densità intermedia). Le IDL sono quindi idrolizzate a livello epatico e convertite in LDL (low density lipoproteins). Le LDL fuoriescono dalla circolazione e, dopo aver attraversato la matrice fondamentale del tessuto connettivo, raggiungono le cellule parenchimatiche, alla cui superficie si legano tramite l'interazione con i recettori cellulari per le apoB-proteine e vengono trasportate nell'interno delle cellule epatiche, cedendo cosí il loro carico di colesterolo.

15. Assorbimento dei grassi alimentari Trigliceridi Bile emulsione Lipasi Fegato scinde epitelio intestinale Tessuti Mono- Di-glic. Colest. lipoproteine FFA albumina

16. LIPIDI CIRCOLANTI • Forma di immagazzinamento degli acidi grassi • I trigliceridi consistono di tre molecole di acidi grassi • esterificati ed una di glicerolo • I trigliceridi con una o due molecole di acidi grassi sono • chiamati monogliceridi e digliceridi Trigliceridi Ottimale ≤ 150mg/dL • E’ composto da quattro anelli a struttura ciclica e da una • catena laterale di 8 atomi di carbonio • E’ un componente di struttura della membrana cellulare ed • è un precursore degli ormoni steroidei e degli acidi biliari • Nel sangue i due terzi del colesterolo è esterificato ad un • acido grasso mediante il residuo idrossilico in posizione 3 Colesterolo Totale : < 200 LDL : < 100 Quasi ottimale 100-129 HDL : basso <40; alto≥ 60 • Sono composti da due acidi grassi ed un fosfato esterificati • al glicerolo • Tipicamente nei tessuti l’acido fosfatidico è esterificato ad • un gruppo idrossile di una molecola come la colina, la • serina o la etanolamina • La combinazione della struttura di questa molecola, che è • sia idrofobica che idrofilica (amfipatica), permette di • funzionare come interfaccia fra l’acqua e i lipidi Fosfolipidi

18. RUOLO FISIOLOGICO DEI LIPIDI • I lipidi sono localizzati principalmente nella membrana • citoplasmatica e ne preservano l’integrità • Permettono la compartimentalizzazione del citoplasma in • specifici organelli con caratteristiche e funzioni differenti • Sono i maggiori depositi di nutrienti immagazzinati • nell’organismo (nel tessuto adiposo sotto forma di trigliceridi) • Sono i precursori degli acidi biliari e degli ormoni steroidei • Sono messaggeri intracellulari e intercellulari • (prostaglandine e fosfatidilinositolo).

19. I lipidi sono molecole organiche insolubili o scarsamente solubili in acqua a causa della loro natura idrofobica • La classe principali di lipidi presente nell’organismo sono gli acidi grassi • Gli acidi grassi si differenziano in base alla lunghezza della molecola (numero di atomi C nella catena principale) e alla posizione e al numero di doppi legami fra gli atomi C • Gli acidi grassi che non hanno doppi legami sono chiamati saturi; quelli che hanno uno o più doppi legami sono detti monoinsaturi o poliinsaturi • Gli acidi grassi saturi più abbondanti sono quegli a 16 e a 18 atomi di carbonio e sono chiamati rispettivamente acidi Palmitico e stearico • Gli acidi grassi non saturi più comuni hanno da 1 a tre doppi • legami e 18 atomi di Carbonio; un esempio è l’acido linoleico che ha tre doppi legami e 18 atomi di carbonio • Gli acidi grassi sono legati all’albumina e servono sia come molecole disponibili per la produzione di energia che come substrato per la biosintesi di lipoproteine

20. Le lipoproteine più conosciute sono quelle del plasma, deputate al trasporto dei lipidi dall’intestino al fegato e dal fegato ai diversi tessuti.

21. Le lipoproteine sono strutture complesse dotate di una porzione proteica ed una lipidica. Al microscopio elettronico appaiono come particelle sferiche nelle quali i trigliceridi e gli esteri del colesterolo rappresentano il core e i fosfolipidi ed il colesterolo libero si trovano sulla superficie

22. 0,95 CHILOMICRONI Densità g/ml VLDL 1,006 IDL 1,02 LDL HDL 1,06 1,10 1,20 Diametro nm 5 10 20 40 60 80 1000

24. Le categorie di lipoproteine, elencate in ordine dalla più grande e meno densa (più grasso che proteina) alla più piccola e più densa (più proteina e meno grasso): Chilomicroni, le meno dense, raccolgono soprattutto trigliceridi a livellodell'intestino tenue introdotti con la dieta e sono dirette ai tessuti muscolaree adiposoprima di essere catturati dal fegato; VLDL - trasportano il triacilglicerolo appena sintetizzato dal fegato al tessuto adiposo. Lipoproteine a densità intermedia o IDL (Intermediate density lipoprotein) - sono intermedie tra le VLDL e le LDL. Non sono normalmente riscontrabili nel sangue. Lipoproteine a bassa densitào LDL (Low density lipoprotein) - trasportano il colesterolo dal fegato alle cellule del corpo. Talvolta sono riferite come le lipoproteine del "colesterolo cattivo" . Lipoproteine ad alta densità o HDL (High density lipoprotein) - recuperano il colesterolo dal corpo e lo ritrasportano al fegato. Sono note come le lipoproteine del "colesterolo buono".

26. Apoproteina: è la parte proteica di un complesso lipoproteico. Le apoproteine sono composti idrofili costituiti da lunghe catene di aminoacidi (i costituenti delle proteine). Finora ne sono state identificate più di 10, ognuna con una differente composizione di aminoacidi. Le apoproteine sono classificate in diverse categorie: A, B, C, D ed E. Sono anche l’elemento che consente alle cellule di riconoscere che tipo di lipoproteina si sta avvicinando. Colesterolo ed esteri del colesterolo: il colesterolo è piuttosto idrofobo. Quando si lega a un acido grasso (formando in tali modo i cosiddetti esteri del colesterolo) diventa più facilmente solubile in acqua. Trigliceridi: si tratta di grassi idrofobi, con una struttura semplice; sono i costituenti principali dei depositi di grasso nel corpo. Sono formati da tre molecole di acido grasso unite a un alcool, il glicerolo. Fosfolipidi: i fosfolipidi, che contengono fosforo, hanno alcune componenti parzialmente idrosolubili e alcune liposolubili. Questa solubilità combinata ne permette il trasporto nel sangue. I fosfolipidi agiscono da rivestimento idrofilo per le lipoproteine, aiutando a proteggere il colesterolo e i trigliceridi idrofobi dall’ambiente acquoso del sangue.

27. Qui di seguito sono indicate le classi di lipoproteine, dalla meno densa alla più densa. La densità è inversamente proporzionale alle dimensioni: i chilomicroni sono le particelle più grandi e meno dense, mentre le lipoproteine ad alta densità (HDL) sono le più piccole e le più dense. Chilomicroni: sono le meno dense fra le lipoproteine, contengono molti trigliceridi e una piccola percentuale di colesterolo. Poiché i loro trigliceridi provengono da ciò che si mangia, i chilomicroni aumentano nel sangue dopo i pasti. I chilomicroni trasportano il colesterolo e i trigliceridi assorbiti nell’intestino verso i tessuti periferici. Lipoproteine a bassissima densità (VLDL): contengono anch’esse molti trigliceridi, ma del tipo sintetizzato nel fegato (endogeni), e non provenienti dal pasto come per i chilomicroni. Anche il colesterolo contenuto nelle VLDL è di tipo endogeno, e costituisce il 5-10 per cento delle particelle VLDL, che lo trasportano ai tessuti periferici.

28. Lipoproteine a densità intermedia (IDL): hanno una minore quantità di trigliceridi rispetto ai chilomicroni o alle VLDL, e un contenuto percentuale relativamente elevato di colesterolo. Le IDL si formano quando le VLDL perdono i propri trigliceridi durante il passaggio nel sangue. Come le VLDL, le IDL rappresentano un elemento di passaggio nel trasporto del colesterolo ai tessuti periferici e nel suo ritorno al fegato. Lipoproteine a bassa densità (LDL): contengono ancora meno trigliceridi rispetto alle VLDL o alle IDL, ma la più elevata concentrazione di colesterolo tra tutte le lipoproteine. Le LDL trasportano direttamente il colesterolo ai tessuti periferici e al fegato. Per questa ragione costituiscono quello che comunenemente viene chiamato “colesterolo cattivo”, ovvero la forma più dannosa in cui il colesterolo si trova nel corpo umano. HDL: sono costituite principalmente da fosfolipidi e proteine, con piccolissime quantità di trigliceridi (5%) e modiche quantità di colesterolo (25%). Le HDL rappresentano circa il 25 per cento del colesterolo nel sangue. La loro funzione è quella di raccogliere il colesterolo libero e di riciclarlo. Sono anche fonte di colesterolo per i tessuti endocrini, che lo utilizzano per sintetizzare gli ormoni. Per questa ragione le HDL sono comunemente definite “colesterolo buono”, in quanto eliminano dalla circolazione il colesterolo in eccesso e lo indirizzano verso i tessuti che sono in grado di metabolizzarlo (vengono infatti anche chiamate lipoproteine spazzino).

30. Oltre a questi, che sono i più conosciuti, esiste un quinto tipo di lipoproteine plasmatiche, che tuttavia non raggiunge concentrazioni significative a causa del suo rapido ricambio. Si tratta delle IDL, o lipoproteine a densità intermedia, che, prodotte per effetto della degradazione dei chilomicroni e delle VLDL (contengono, dunque, trigliceridi e colesterolo in parti quasi uguali), sono conosciute anche come "remnants", cioè "rimanenti" dalla degradazione delle altre lipoproteine.

32. Le LDL hanno il compito di trasportare il colesterolo dal fegato ai tessuti, dove viene utilizzato, mentre le HDL hanno la funzione opposta, in quanto prelevano il colesterolo dai tessuti e lo riportano al fegato. Le LDL sono pericolose in quanto tendono a depositare il colesterolo sulla parete delle arterie, favorendo la formazione delle placche aterosclerotiche. Al contrario, le HDL tendono a rimuovere il colesterolo ostacolando la formazione delle placche.Il colesterolo "cattivo", quindi, è quello trasportato dalle LDL, mentre quello buono è quello trasportato dalle HDL. Il livello di colesterolo totale nel sangue è la somma di quello presente nelle lipoproteine LDL e nelle HDL, e quindi non è un dato che determina in modo assoluto il rischio cardiovascolare, quello che conta è il rapporto tra colesterolo totale e HDL, che deve essere inferiore a 5 per l'uomo e a 4.5 per la donna.Un soggetto con colesterolo totale a 250 e colesterolo HDL (buono) a 80 ha un indice di rischio pari a 3.1 (assolutamente normale), mentre un soggetto con colesterolo totale a 250 e HDL a 40 ha un indice pari a 5 (a rischio).

33. INDICE DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE SECONDO IL RAPPORTO COLESTEROLO TOTALE / COLESTEROLO HDL Rischio cardiovascolare Il rapporto tra colesterolo totale e HDL, che deve essere inferiore a 5 per l'uomo e a 4.5 per la donna.

34. Le classi delle lipoproteine

35. colesterolo TRIGL. EST. COL. apoproteina fosfolipide Struttura di una lipoproteina

37. Trigliceridi Proteine Fosfolipidi Esteri Colesterolo Colesterolo Libero CHILOMICRONI 8-14% 2-4% 30-80 nm 80-1000 nm Lipoproteine ricche in trigliceridi VLDL 12-16% 50-65% 95% 2-6% 5-10% 4-7% 1% 1-2%

38. Trigliceridi Proteine Fosfolipidi Esteri Colesterolo Colesterolo Libero HDL LDL 25% 5-6% 22-26% 7% 10-20% 35-45% 45% 22-26% 5% 6-15% 8-13 nm 20-25 nm Lipoproteine ricche in colesterolo

39. IPERLIPEMIA AUMENTO DELLE CONCENTRAZIONI CIRCOLANTI DI ALCUNE LIPOPROTEINE. LA CLASSIFICAZIONE FENOTIPICA SI BASA SUL TIPO DI LIPOPROTEINA AUMENTATA IN CIRCOLO E SI DISTINGUE IN CINQUE CLASSI DI IPERLIPEMIA FACILMENTE DIFFERENZIABILI TRA LORO IN RELAZIONE ALL’AUMENTO OSSERVATO DI TRIGLICERIDI, COLESTEROLO O ENTRAMBI.

40. IPERLIPIDEMIEAumento Colesterolo e/o Trigliceridi al di sopra dei livelli desiderabili CLASSIFICAZIONE • PRIMARIE • SECONDARIE

41. Iperlipidemie Primarie (aumento di una o più frazioni lipidiche dovuta ad alterazioni dirette del metabolismo lipidico) Ipercolesterolemia: elevati livelli di colesterolo LDL (base <200 mg/dL; 40% CD) Lieve (>200; <240) rischio cardiovascolare >2-4 volte. Grave (>240) rischio cardiovascolare > 4 volte Assunzione di elevate quantità di grassi, iperproduzione epatica di Apo-B a causa di sovraccarico epatico, diminuzione dei recettori LDL Ipercolesterolemia familiare (alterazione genetica del recettore LDL) (xantomi) Ipercolesterolemia poligenica (alterazioni nel metabolismo LDL, nell’assorbimento intestinale, nella produzione degli acidi biliari, nei recettori LDL) predispone alle complicanze aterosclerotiche. Ipercolesterolemia da alterata Apo-B (diminuzione del catabolismo di LDL)

42. Iperlipidemia mista: molto variabile, aumento delle VLDL, delle LDL, del colesterolo e dei trigliceridi Ipertrigliceridemia (difetto spesso poligenetico) aumento dei livelli VLDL Chilomicronemia: elevata presenza di chilomicroni a causa di diminuita attività della Lipasi

43. Ipercolesterolemie: livelli sierici elevati di colesterolo LDL COLESTEROLEMIA TOTALE IDEALE: non superiore a 200mg/dl Con colesterolo LDL < 130mg/dl Più bassi sono la colesterolemia e i valori di LDL, minore è il rischio di patologie cardiovascolari

44. Classificazione di Fredrickson Iperlipidemie Primarie Tipo I IIa IIb III IV V Proteine elvate Chilomicroni LDL VLDL + LDL Remnantsβ-VLDL VLDL Chilomicroni + VLDL Esempio Insufficienza LPL Ipercolesterolemia Familiare Iperlipidemia Combinata Familiare Tipo III Iperlipoproteinemia Ipertrigliceridemia Familiare Insufficienza Apo-CII

45. Fattori di rischio per malattia cardiovascolare in aggiunta ai valori di LDL • Valori di HDL colesterolo < a 35 mg/dl • Ipertensione • Fumo di sigaretta • Diabete • Storia familiare di infarto o morte improvvisa • Maschio di 45 anni • Donna di 55 anni o di età maggiore o con insorgenza prematura • di menopausa che non è in terapia sostitutiva

46. Valori delle Low-DensityLipoprotein in mg/dL Terapia Dieta Farmaci (Oltre la dieta) ≥ 130 Si in presenza di cardiopatia Si in presenza di cardiopatia ≥ 160 Si in presenza di due o più fattori di rischio Si in presenza di due o più fattori di rischio ≥ 190 Si Si

47. IPERLIPEMIA SECONDARIE • SINDROME DA INSULINO RESISTENZA • DIABETE DI TIPO II • IPOTIROIDISMO • ALCOLISMO • NEFROPATIE • EPATOPATIE

48. Con il termine di iperlipidemie secondarie si intendono elevati livelli sierici di colesterolo e trigliceridi dovuti a malattie che non riguardano direttamente il metabolismo lipidico. Comportano le stesse conseguenze delle forme primarie