Diabetes y expectativa de vida

1. Diabetes y expectativa de vida

2. Diabetes y expectativa de vida Los adultos con diabetes tienen una mortalidad anual del 5% Esta mortalidad es 2 veces superior a la de los no diab�ticos Tienen una expectativa de vida 5 a 10 a�os menor

3. La diabetes mellitus Es responsable de: 15% de los IAM 48% de las amputaciones no traum�ticas de m. Inferiores 15% de los pacientes en hemodi�lisis Primera causa de ceguera no traum�tica SADAC, 1998

4. Clasificaci�n Diabetes tipo 1 A. Inmunomediada B. Idiop�tica Diabetes tipo 2 Otros tipos espec�ficos Defectos gen�ticos de la funci�n de la c�lula beta Defectos gen�ticos de la acci�n de la insulina Enfermedades del p�ncreas exocrino Endocrinopat�as Inducida por t�xicos o agentes qu�micos Infecciones Formas no comunes de diabetes inmunomediada Otros s�ndromes gen�ticos asociados ocasionalmente con DM Diabetes mellitus gestacional

15. DECODE y glucemia de la 2� hora

16. UKPDS: cambios en tratamiento

17. Insulinoterapia frente a respuesta inadecuada a HGO Combinada Dosis inicial: 0.1 UI/Kg de NPH precena o al acostarse Si se emplea 30/70, aplicar antes de cenar Modificaciones: seg�n monitoreo capilar predesayuno, cada 7 d�as, agregando 10 UI hasta llegar a 160 mg/dl y luego 5 UI hasta 140 Cu�ndo pasar a 2 dosis?: podr�a ser al llegar a 40 UI nocturnas (no est� claro).

18. Insulinoterapia Insulinoterapia exclusiva Podr�a hacerse al llegar a 80 UI en dos dosis.

19. Fisiopatolog�a de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos

20. Fisiopatolog�a de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos

21. Secretagogos Sulfonilureas: Primera Generaci�n: Clorpropamida Segunda Generaci�n: Glibenclamida, Glimepirida Mecanismo de acci�n: cierre de canales de K+ Reacciones adversas: Hipoglucemias (necesidad de ajustar colaciones) Hepatotoxicidad Hemotoxicidad Toxicidades particulares: Clorpropamida Interacciones

22. Secretagogos: sulfonilureas

23. Metformina Acci�n farmacol�gica: reducci�n de la producci�n hep�tica de glucosa Otras acciones: descenso de peso al inicio del tratamiento Efectos adversos: Digestivos (los m�s frecuentes) Anemia megalobl�stica Acidosis l�ctica Contraindicaciones: EPOC, ICC, renales, alcoholistas, hepat�patas,ancianos, embarazadas

24. Metformina Acciones sobre la producci�n de glucosa Principalmente: inhibici�n de la GNG hep�tica Inhibici�n de la glucogenolisis (?) Stumvoll et al. N Engl J Med, 333:550-554 (1995) Acciones sobre el metabolismo perif�rico de la glucosa Incremento de la captaci�n muscular de glucosa (?) Aumento del metabolismo no oxidativo de glucosa (?) Matthaei,S et al. Endocrine Reviews 21:585 (2000)

25. Metformina Mecanismo de acci�n A concentraci�n 50 microMolar inhibe la oxidaci�n mitocondrial de glutamato+malato en 13% y 30% tras 24 y 60 horas de exposici�n No afecta la oxidaci�n de succinato Inhibe el complejo 1 a nivel mitocondrial (inhibici�n de cadena respiratoria) Esto explicar�a la inhibici�n de GNG a partir de lactato de modo tiempo-concentraci�n dependiente Owen,MR, Doran E, Halestrap AP, Biochemical Journal, 348:607, 2000

26. Metformina Modulaci�n enzim�tica dependiente de la membrana (?) Detaille,D., et al, Biochem. Pharm. 63 (2002),1259 El efecto sobre la cadena respiratoria podr�a no ser directo sobre mitocondria

27. Metformina Farmacocin�tica Dimetilbiguanida Biodisponibilidad oral absoluta: 40-60% Absorci�n gastrointestinal completa a las 6 horas de la ingesta Absorci�n por proceso saturable (?) Sin ligadura proteica significativa; sin metabolitos o conjugados La ausencia de clearance hep�tico la distingue de la fenformina Vida media de eliminaci�n entre 4.0 y 8.7 Hs. Correlaciona con el clearance de creatinina Eliminable por hemodi�lisis Reducci�n de niveles s�ricos por goma guar e inhibidores de alfa glucosidasas; incrementados por cimetidina Scheen,AJ. Clinical Pharmacokinetics, 30: 359, 1996

28. Tiazolidinodionas Glitazonas: troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona Agonistas PPAR gamma Reducen insulinorresistencia Reacciones adversas: Gastrointestinales Edemas Ganancia de peso Elevaci�n de LDL HEPATOTOXICIDAD

29. Repaglinida R�pida absorci�n oral Biodisponibilidad oral cercana al 60% Metabolizaci�n hep�tica (98%). Metabolitos inactivos (s�lo ligera acci�n hipoglucemiante de M12 y M5) Vida media 0.7 h (0.5-1.4) Sin interacciones con digoxina, warfarina, cimetidina ni teofilina

30. Biolog�a del adipocito

31. Rosiglitazona y pioglitazona Efectos adversos Hipoglucemia Incremento de peso Edema Cefalea Anemia Hipercolesterolemia Hepatotoxicidad V�rtigos-mareos, GI, dolor muscular, hematuria, alt. visuales Podr�an precipitar ICC

32. Rosiglitazona y Pioglitazona Rosiglitazona Bd 99% Lig prot. 99.8% Tm�x 1h Vida media: 3-4 hs CYP2C8 Dosis: 4 mg inicial, hasta 8 mg Pioglitazona Bd >80% Lig Prot. 99% Tm�x 2 h Vida media: 7 hs � Metabolito activo: 24 hs CYP3A4 y CYP2C9 Dosis: 15-30 mg (hasta 45 mg)

33. Agonistas duales PPAR alfa-gamma Actividad metab�lica Reducci�n M�x Glucemia(%) Reducci�n m�x TG (%) Ragaglitazar 61 61 Reglitazar 39 42 Isaglitazona 57 52 KRP 297 60 58 Farglitazar 38 46 Tesaglitazar 60 74

34. Insulinorresistencia

35. Drogas que modifican la producci�n hep�tica de glucosa Biguanidas Antagonistas sobre receptores a glucagon Inhibidores de la gluc�geno fosforilasa hep�tica Inhibidores de la fructosa-1,6-difosfatasa Inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa

36. Metabolismo hep�tico de la glucosa

37. Canales de potasio ATP sensibles

38. Cierre y apertura de canales de potasio a nivel cardiovascular

39. Metabolismo y excreci�nde Repaglinida Absorbido y eliminado rapidamente (tmax y t� aproximadamente 1 h) Metabolizado en h�gado por el citocromo P450 3A4 No acumulaci�n en tejidos Excretado primariamente (90%) via biliar Metabolism and excretion of NovoNorm� Repaglinide is metabolized by the cytochrome P450 3A4 isoenzyme system and is eliminated primarily via biliary secretion into faeces. None of the metabolites of repaglinide exert any clinically significant hypoglycaemic activity. Metabolism and excretion of NovoNorm� Repaglinide is metabolized by the cytochrome P450 3A4 isoenzyme system and is eliminated primarily via biliary secretion into faeces. None of the metabolites of repaglinide exert any clinically significant hypoglycaemic activity.

40. Metabolismo y excreci�nde Nateglinida Absorbido y eliminado rapidamente No acumulaci�n en tejidos Un 15-20% se elimina por v�a renal como droga inmodificada Metabolism and excretion of NovoNorm� Repaglinide is metabolized by the cytochrome P450 3A4 isoenzyme system and is eliminated primarily via biliary secretion into faeces. None of the metabolites of repaglinide exert any clinically significant hypoglycaemic activity. Metabolism and excretion of NovoNorm� Repaglinide is metabolized by the cytochrome P450 3A4 isoenzyme system and is eliminated primarily via biliary secretion into faeces. None of the metabolites of repaglinide exert any clinically significant hypoglycaemic activity.

41. Hipoglucemias

42. Glucagon Like Peptides Tras una carga oral de glucosa, la secreci�n insul�nica es mayor que tras una inyecci�n i.v. de glucosa que determine el mismo valor de glucemia. Dos hormonas gastrointestinales pueden jugar un papel importante en este efecto: GIP (c�lulas K del duodeno) GLP-1 (c�lulas L ileales �yeyuno y colon-) Meier et al, European Journal of Pharmacology, 2002

43. Glucagon Like Peptides En P�ncreas, proceso postranslacional: Proglucacon ? Glucagon + MPGF En c�lulas L, proceso postranslacional: Proglucagon ? glicentina GLP-1 GLP-2

44. GLP-1 El efecto insulinotr�pico es dependiente de la glucemia de modo m�s manifiesto que con secretagogos sulfonilureicos Nauk et al, 1997; Holst, 2000 Tiene efecto supresor de la secreci�n de glucagon Orskov et al, 1988; Kawai et al, 1989; Nauk et al, 1993 Ejercer�a efectos beneficiosos sobre la regeneraci�n de c�lulas beta, as� como en la diferenciaci�n de c�lulas pancre�ticas ductales a c�lulas secretorias Xu et al.,1999; Hui et al.,2001

45. Acciones del GLP-1

46. Acciones del GLP-1

47. Metabolizaci�n del GLP-1

48. Dipeptidil Peptidasa IV Conocida tambi�n como prote�na de superficie linfocitaria CD26 Actividad de peptidasa posprolina o posalanina Existe como glicoprote�na ligada a membrana, 110 kDa Tambi�n existe como forma circulante, 100 kDa Se expresa en ri�on, aparato gastrointestinal, tracto biliar e h�gado, placenta, �tero, pr�stata, piel, endotelio y linfocitos

49. Dipeptidil Peptidasa IV: Sustratos putativos Xaa-Pro Endomorfina 2 Enterostatina Bradikinina Sustancia P NPY PYY Aprotinina RANTES GCP-2 MCP-1, 2 y 3 IGF-I Procolipasa IL-2 e IL-1b Prolactina HCG Etc�tera Xaa-Ala GIP GHRH GLP-1 GLP-2 Etc�tera

50. La administraci�n de GLP-1 o sus an�logos

51. Empleo de inhibidores de DPP IV

52. NN2211 � Administraci�n en humanos Cambio medio desde el inicio (SD) hasta las 12 semanas

53. Exendin-4