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千举万变，其道一也 —— 从血脂管理指南更新历程 看 2013 AHA/ACC 新指南 吴平生 南方医科大学南方医院

千举万变，其道一也 —— 从血脂管理指南更新历程 看 2013 AHA/ACC 新指南 吴平生 南方医科大学南方医院. 3. 3. 指南制定的背景. 1. 新指南创新之处及临床意义. 2. 关于指南的思考和期待. 3. 新指南：从 NHLBI 到 ACC /AHA. 新指南替代了预期中的 ATP IV ，与 ATP Ⅲ 相比发生了 实质性 的改变，围绕降低 ASCVD 风险的胆固醇治疗，不针对血脂代谢紊乱进行 百科全书 似的介绍 ATP IV 的所有 16 位专家加入到了 AHA/ACC 指南的专家组团队.

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千举万变，其道一也 —— 从血脂管理指南更新历程 看 2013 AHA/ACC 新指南 吴平生 南方医科大学南方医院

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  1. 千举万变，其道一也 ——从血脂管理指南更新历程 看2013 AHA/ACC新指南 吴平生 南方医科大学南方医院

  2. 3 3 指南制定的背景 1 新指南创新之处及临床意义 2 关于指南的思考和期待 3

  3. 新指南：从NHLBI 到ACC /AHA • 新指南替代了预期中的ATP IV，与ATP Ⅲ相比发生了实质性的改变，围绕降低ASCVD风险的胆固醇治疗，不针对血脂代谢紊乱进行百科全书似的介绍 • ATP IV的所有16位专家加入到了AHA/ACC指南的专家组团队 * ACC/AHA Guideline 2013/p 4/¶1/lines 4-7

  4. 指南对关键问题Critical Questions的判断和推荐限于以降低ASCVD事件为依据The systematic review was limited to RCTs with ASCVD outcomes 的二级或一级预防RCTs研究证据 那些观察性研究、随访时间<18个月或12个月的非临床预后终点研究被排除在外

  5. 专家小组承认几十年来前期研究的重要贡献 • The members of the Expert Panel acknowledge the important contributions arising from decades of genetic and biochemical studies, observational epidemiologic and ecological studies, and in vitro and animal experiments that associated higher low-density lipoprotein cholesterol (LDL–C) levels with greater ASCVD risk. These studies provided the rationale for RCTs. • 专家小组承认几十年来遗传和生化研究、观察性流行病学和生态学研究、体外动物实验产生的重要贡献，表明较高的LDL–C水平与更大的ASCVD的风险。这些研究为RCTs提供了合理性。

  6. 新指南以患者为中心，定义“ASCVD” • 临床确诊的ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）定义为： • 急性冠脉综合征 • 心肌梗死的病史 • 稳定或不稳定心绞痛 • 冠状动脉或其他血管重建术 • 动脉粥样硬化源性卒中或TIA（新增） • 动脉粥样硬化源性周围动脉疾病（新增） Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.

  7. 新指南要解决的三个关键问题Critical Questions（CQ） 回答3W Who should get which therapy at what intensity 谁应该接受哪类药物 的何种强度的治疗？ CQ1: 在ASCVD二级预防中LDL-C 与非HDL-C目标值的证据？ CQ2: 在ASCVD一级预防中LDL-C 与非HDL-C目标值的证据？ CQ3: 在ASCVD一级/二级预防的血脂 管理中，哪些因素影响调脂药 物的降脂水平、有效性及安全性？ Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.

  8. 新指南，创新之处 Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.

  9. 新指南，创新之处 Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.

  10. 新指南确定的4类他汀获益人群 • 临床存在ASCVD者（包括ACS；MI病史，稳定或不稳定性心绞痛；冠脉血管重建；动脉粥样硬化源性卒中或TIA，外周动脉疾病或外周血管重建） • 原发性LDL–C升高 ≥190 mg/dL（4.9mmol/l）者 • 临床无ASCVD的糖尿病，年龄40-75岁，LDL–C 70-189mg/dL 者 • 临床无ASCVD 或糖尿病， LDL–C 70 - 189 mg/dL ，且10年ASCVD 风险≥7.5% 者(汇集队列风险方程，Pooled Cohort Risk Equations) Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.

  11. 不同他汀及剂量的治疗强度推荐 Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.

  12. 新指南推动治疗模式的转变—3R模式 • 新指南从LDL-C目标值到直接推荐有明确获益证据的治疗方案是更简单、易操作的临床实践模式 • 对于四类他汀获益人群，推荐大部分患者使用高强度他汀治疗，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。 Right Patients, Right Statin， Right Dosage

  13. NHLBI 证据等级 Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.

  14. 在4类他汀获益人群中，推荐大部分患者使用高强度他汀治疗在4类他汀获益人群中，推荐大部分患者使用高强度他汀治疗 1.存在临床证据的ASCVD患者 • ≤75岁患者，除非有禁忌症，使用高强度他汀 （A） • 高强度他汀禁忌或有副作用时，使用中等强度他汀 （A） • >75岁患者，启动中等强度他汀，如能耐受可使用高强度他汀（E）

  15. 在4类他汀获益人群中，推荐大部分患者使用高强度他汀治疗在4类他汀获益人群中，推荐大部分患者使用高强度他汀治疗 2. 原发性LDL–C升高 ≥190 mg/dL的患者 • 查找家族性原因，不需危险评估，>21岁者启动高强度他汀，不能耐受则使用最大耐受剂量他汀（B），力争使LDL–C下降50%（E）

  16. 在4类他汀获益人群中，推荐大部分患者使用高强度他汀治疗在4类他汀获益人群中，推荐大部分患者使用高强度他汀治疗 3.无ASCVD临床证据，年龄为40-75岁，且LDL–C为70 -189 mg/dL的糖尿病患者 • 启动中等强度他汀（A）， • 风险≥7.5%的患者使用高强度他汀（E）， • <40 或>75岁评估后启动他汀

  17. 在4类他汀获益人群中，推荐大部分患者使用高强度他汀治疗在4类他汀获益人群中，推荐大部分患者使用高强度他汀治疗 4.无ASCVD临床证据或糖尿病，年龄为40-75岁，LDL–C为70 -189 mg/dL，且10年ASCVD风险≥7.5%的患者 • 启动中等或高强度他汀（A）， • ASCVD风险5% - <7.5%启动中强度他汀（C）

  18. 新指南，创新之处 Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.

  19. 启动他汀不再依赖基线LDL-C水平 • 启动他汀不再依赖基线LDL-C水平，而是基于循证证据明确了4类他汀获益人群，这4类人群要直接启动他汀治疗： • 临床存在ASCVD的患者； • 原发性LDL–C升高 ≥190 mg/dL的患者； • 无ASCVD，年龄40-75岁之间，LDL–C 70 -189 mg/dL之间的糖尿病患者； • 无ASCVD 或糖尿病，年龄40-75岁之间，LDL–C 70 -189 mg/dL之间，10年ASCVD风险 ≥7.5%的患者

  20. 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 2006 2005 2007 1993 1988 1994 1999 1989 1995 1990 1996 1991 1997 1992 2003 2004 1998 2000 2001 2002 HPS diabetes (2003) 4S (1994) HPS (2002) TNT (2005) Helsinki 心脏研究, 影像学研究、荟萃分析 Framingham 心脏研究, MRFIT, 非他汀类药物临床终点研究 WOSCOPS (1995) PROSPER (2002) CARDS (2004) IDEAL (2005) CARE (1996) ALLHAT-LLT (2002) NCEP ATP I 启动药物治疗的最低阈值： LDL-C ≥160 mg/dL 最低LDL-C目标<130 mg/dL NCEP ATP II 启动药物治疗的最低阈值： LDL-C ≥130 mg/dL 最低LDL-C目标：≤100 mg/dL ADA 2005 DM+ CVD患者 理想的LDL-C 目标：<70 mg/dL LIPID (1998) ASCOT-LLA (2003) AFCAPS/TexCAPS (1998) PROVE IT (2004) MIRACL (2001) AHA/ACC (2006) LDL-C <70 mg/dL是“合理的” NCEP ATP III 更新 理想的LDL-C 目标：<70 mg/dL NCEP ATP III 启动药物治疗的最低阈值：LDL-C ≥130 mg/dL 最低LDL-C目标：<100 mg/dL NKF KDOQI (2007) diabetes + CKD (1-4期)患者 理想的LDL-C 目标：<70 mg/dL 降脂指南: 更低LDL-C目标值的演变 LDL

  21. 不设定LDL-C或非HDL-C目标值的原因 • RCTs清楚地表明：降低ASCVD事件是来自于最大耐受剂量他汀强化治疗，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目标值 2，不清楚更低的治疗目标值与另一较高目标值相比，能获得的ASCVD风险降低的幅度大小。 3，为了实现特定的目标，可能有潜在的不利影响，如多药联合治疗。目前证据表明：尽管该联合治疗可以进一步降低LDL-C，但未被证明能够减少ASCVD事件。 Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.

  22. AIM-HIGH：烟酸显著提高HDL-C，更多降低了LDL-C，但未带来CV获益AIM-HIGH：烟酸显著提高HDL-C，更多降低了LDL-C，但未带来CV获益 入选3414例低HDL-C水平（<40mg/dl）的稳定性CHD患者，给予辛伐他汀40-80mg/日，并根据需要给予依折麦布10mg/日，以使LDL-C水平维持在40-80mg/dl。患者随机加用缓释烟酸1500-2000mg/日或安慰剂，以评估烟酸能否降低CV残余风险。 主要终点：首次发生冠心病死亡、非致死MI、缺血性卒中、ACS住院或症状所致冠脉/脑血管重建 血脂水平变化（mg/dl）： （基线和治疗2年） HDL-C：35→42 TG：164 → 122 LDL-C：74 → 62 累积主要终点事件患者百分比（%） 烟酸+他汀 P=0.79 安慰剂+他汀 年 N Engl J Med 2011;365:2255-67.

  23. 以他汀为对照，尽管加用了其他调脂药，更多降低了LDL-C ，但未能更多降低事件 • HPS2-THRIVE （他汀+烟酸） • 在25,673例试验者中，他汀+烟酸组LDL-C降低了10mg/dL ，基于以前的研究，预计这种脂质的差异可能会转化为减少10-15%的血管事件，但是未能更多降低事件 HPS2-THRIVE Collaborative Group. European Heart Journal (2013) 34, 1279–1291

  24. 没有证据支持： • 在他汀治疗基础上常规联合应用非他汀类降脂药（如依折麦布）， • 或对于不能耐受他汀治疗者使用非他汀类降脂药来进一步降低ASCVD事件

  25. 设定LDL-C或非HDL-C目标值的局限性（一） • 使用LDL-C目标值可能会导致有循证证据的他汀治疗不足（减量、停药、换成弱他汀） （因为达标了，会导致有循证证据的他汀治疗未达最佳剂量） • 或者在RCT未证明降低ASCVD事件的非他汀药物的过度治疗（依折麦布、贝特、烟酸） （为了达到某一特定靶标，加用无RCTs获益证据的非他汀类药物） Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.

  26. 设定LDL-C或非HDL-C目标值的局限性（二） “LDL-C达标值”的治疗方法会使患者产生“像一个失败者”的不必要的感觉 • 场景一：许多LDL-C＞190mg/dL的家族性高胆固醇血症患者无法达到LDL-C＜100mg/dL这个目标值，但是观察性研究表明这些患者LDL-C下降＞50%就会有显著的ASCVD事件降低 • 场景二：糖尿病患者的LDL-C水平常常比无糖尿病患者的LDL-C水平更低，“目标值指导治疗”常常会鼓励医生或患者使用比经RCT证明有效的剂量更低的他汀剂量，同时为升高较低的HDL-C或降低高水平TG而添加非他汀治疗。然而，在伴有DM的ASCVD一级/二级预防中，均证明高强度他汀较中等强度他汀降低ASCVD事件更多。

  27. 关于Lowest is best 不考虑这种做法是由于： • 多药治疗可能有潜在的不利影响 • 未知是否可减少ASCVD事件 正在进行的随机对照试验：最大他汀类药物治疗的基础上加用新的LDL-C降低药物可能会解决这个问题。

  28. 新指南，创新之处 Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.

  29. 一级预防总体风险评估 • 评估10年ASCVD风险 • 使用新的汇集队列风险方程 • 适用于白人和黑人男性和女性 • 更加精确地识别他汀治疗的高风险人群 • 关注那些最有可能从他汀治疗中获益的人群 • 在无获益的高风险人群中避免启动他汀治疗（心衰分级高和透析患者）

  30. 一级预防的他汀治疗 • 启动他汀治疗的风险分层源于RCTs • 在启动他汀治疗前，医生和患者应进行相关讨论：ASCVD风险降低的获益、潜在不良事件、药物间相互作用及患者的选择

  31. 新指南创新了ASCVD一级预防的风险评估手段 与Framingham风险评分相比，增加了种族和糖尿病 http://clincalc.com/Cardiology/ASCVD/PooledCohort.aspx 性别 年龄 种族 总胆固醇 HDL-C 收缩压 有否降压治疗 糖尿病 是否吸烟 Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.

  32. 一级预防的风险评估工具的创新与局限 • 新的风险评估模式同时评估冠心病和卒中风险，而非仅仅评估CHD风险；评估的风险因素与Framingham评分相比增加了种族和糖尿病。 • 新的ASCVD风险评估模式，旨在通过更精确地识别高风险他汀治疗人群，使最有可能从他汀治疗中获益的人群得到合适的治疗。 • 但该评估模式是否适合亚裔人群仍需进一步探索。

  33. 新指南，创新之处 Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.

  34. 新指南对他汀安全性的推荐 • RCTs & RCTs的荟萃分析常常确定重要安全性问题 • 允许评估他汀治疗的净获益(NNT-NNH）, NNT number needed to treat; NNH number needed to harm • ASCVD风险的降低 vs. 不良事件 • 专家对他汀相关不良事件的管理进行了指导，包括肌肉症状 • 建议使用其他信息，包括药剂师提供的信息、处方信息 & 复杂病例药物信息中心的信息

  35. 血脂监测管理的推荐 • RCT证据支持：开始他汀治疗后4-12周进行第二次血脂检查，此后每3个月-12个月评估一次 • LDL-C的监测是为了观察患者对药物的依从性、对他汀生物反应的变异性 一般来说，高强度他汀会从未经治疗的基线水平降低LDL-C≥50% 一般来说，中等强度他汀会从未经治疗的基线水平降低LDL-C30%-50%

  36. LDL–C在冠心病和ASCVD发生过程中发挥了中心性、因果作用LDL–C在冠心病和ASCVD发生过程中发挥了中心性、因果作用 • The members of the Expert Panel acknowledge the important contributions arising from decades of genetic and biochemical studies, observational epidemiologic and ecological studies, and in vitro and animal experiments that associated higher low-density lipoprotein cholesterol (LDL–C) levels with greater ASCVD risk. These studies provided the rationale for RCTs, which in turn demonstrated that lowering cholesterol levels reduced ASCVD events and thereby establish a central, causal role of atherogenic cholesterol-containing lipoprotein particles, particularly LDL, in the genesis of CHD and ASCVD. • 专家小组承认几十年来遗传和生化研究、观察性流行病学和生态学研究、体外动物实验产生的重要贡献，表明较高的LDL–C水平与更大的ASCVD的风险。这些研究为RCTs提供了合理性，从而证明了降低胆固醇水平降低ASCVD事件，确立了致动脉粥样硬化脂蛋白，特别是LDL在冠心病和ASCVD发生过程中发挥了中心性、因果作用。

  37. 缺乏的证据和未来需要的研究Evidence Gaps and Future Research Needs 1、RCTs评价> 75岁他汀类药物一级预防ASCVD的结果。 2、RCTs评价ASCVD风险降低的替代策略。这些RCTs 可以比较滴定到特定的胆固醇和载脂蛋白的目标值与固定剂量他汀类药物在高风险患者的治疗。 3. RCTs 确定亚剂量他汀结合非他汀类药物是否可以减少不耐受他汀类药物患者的ASCVD。 4、评估他汀治疗伴有的新发糖尿病的发病率、病理生理、临床过程和临床结果。 5、新的调脂药加他汀是否减少ASCVD。 • 1. Outcomes of RCTs to evaluate statins for the primary prevention of ASCVD in adults >75 years of age. • 2. Outcomes of RCTs to evaluate alternate treatment strategies for ASCVD risk reduction. These RCTs may compare titration to specific cholesterol or apolipoprotein goals versus fixed-dose statin therapy in high-risk patients. • 3. RCTs to determine whether submaximal statin doses, combined with nonstatin therapies, reduce ASCVD risk in statin-intolerant patients. • 4. Evaluation of the incidence, pathophysiology, clinical course, and clinical outcomes of new-onset diabetes associated with statin therapy. • 5. Outcomes of RCTs of new lipid-modifying agents to determine the incremental ASCVD event reduction benefits when added to evidence-based statin therapy.

  38. 谢 谢！

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