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E N D
1. CANDIDIASIS SISTMICA EN CTIUna infeccin frecuentemente letal y de difcil diagnstico.Curso de postgrado Medicina Intensiva 2010
Prof Agreg CTI Dra. Gloria Rieppi
2. CANDIDEMIA
CANDIDIASIS DISEMINADA AGUDA
INFECCIN DE ORIGEN HEMATGENO DE VARIOS RGANOS NO CONTIGUOS (INCLUYENDO CANDIDEMIA CON LESIONES DE PIEL ENDOFTALMITIS)
CANDIDIASIS DISEMINADA CRNICA
PRINCIPALMENTE HEPATO ESPLNICA EN PACIENTES CON NEUTROPENIA PROLONGADA.
3. POTENCIAL PATOGNICO DIFERENTE:
C. albicans y C. tropicalis mayor que otras especies.
CARACTERSTICAS PARTICULARES:
C. parasilopsis ms vinculada a infeccin de catteres.
TIPOS DE RESISTENCIA
Primaria (intrnseca): C. krusei resistente a fluconazol, C. lusitaneae con frecuencia resistente a Anfotericina B.
Secundaria (adquirida): tratamiento previo con azoles, resistencia espordica a azoles para C. albicans en CTI.
Clnica: material protsico (VVC), interaccin con drogas
EN LOS LTIMOS AOS MAYOR PREVALENCIA CANDIDA NO ALBICANS (CON MAYOR RESISTENCIA A LOS TRIAZLICOS) EN LAS INFECCIONES NOSOCOMIALES:
46% en candidemias hospitalarias de Amrica Latina (2000)
60% en CTI de Brasil (1999)
66 % en CTI Hospital de Clnicas (2000 a 2003)
4. Candidiasis invasiva Con frecuencia no se sospecha premortem.
A diferencia de la infeccin bacteriana, 6/13 pacientes (46%) no se identific infeccin por levaduras antes de la muerte.
Chandrasejkar PH, Bone Marrow Transplant 1995
Paciente peditrico crtico (no neonato): diagnstico de candidiasis sistmica post-mortem en 6/13 autopsias cuyo diagnstico premortem hubiera permitido modificar la conducta teraputica.
Fernndez A. y col 2005 (Jornadas 30 Aniversario UCIN)
Solo el 22% de las 272 infecciones invasivas a hongos fueron sospechadas o documentadas antes de la muerte. 8124 autopsias en 15 aos (75% de las muertes en ese perodo)
Groll AH, J Infect 1996
5. Candidiasis invasiva Frecuentemente:
No sospecha = no tratamiento
No sospecha = tratamiento emprico de una sepsis inadecuado
En BSI: Fungemia a Candida sp. nico MO asociado en forma independiente a administracin de tratamiento inadecuado Ibrahim EH Chest 2000
Mortalidad de la candidemia si no tratamiento/trat inadecuado 66% vs 17% trat. adecuado. Luzzati R. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000
Retardo diagnstico = inicio tardo de tratamiento especfico
6. Fungemia: punta del iceberg de la candidiasis sistmica La candidiasis sistmica con frecuencia no es diagnsticada.
La candidemia es solo la parte visible del iceberg.
Candidemia es la nica candidiasis sistmica con impacto establecido:
Hasta 38% de mortalidad atribuble.
7. Fungemia: punta del iceberg de la candidiasis sistmica Baja frecuencia: poca experiencia
Uruguay CTI polivalente: 2.3 candidemias adquiridas en CTI por ao. (Rieppi 2003).
Inglaterra CTI polivalente: 2.4 candidemias x ao (Edgeworth CCM 1999)
Espaa CTI polivalente: 0.9 candidemias en 8 meses en cada una de las 30 UCI participantes. (Valls J CIC 1997).
Espaa CTI polivalente: 2.6 candidemias x ao (1/3 por catter)
Ibaez-Nolla J. et al. J Infect 2004
EEUU: NEMIS en 6 CTI quirrgicos en 2 aos: 3.5 x c/CTI por ao (Blumberg HM. CID 2001)
8. 1.- SI BIEN LA INCIDENCIA A AUMENTADO, LA OCURRENCIA DE PACIENTES CON CANDIDEMIA EN UN CTI POLIVANTE, ES BAJA.
2.- HAY POCOS ESTUDIOS DE CANDIDIASIS EN UNIDADES DE TRATAMIENTO INTENSIVO.
3.- NECESIDAD DE ESTUDIOS MULTICNTRICOS:
PROBLEMAS DE LOS MISMOS: se prolongan en el tiempo pudiendo cambiar en ese perodo la prevalencia de diferentes cepas, nuevas tcnicas diagnsticas y aparicin de nuevos antifngicos.
9. ENDGENO GASTROINTESTINAL
Mucha evidencia a favor de este origen:
La densidad de colonizacin de fuentes intestinales:
predictor de candidemia subsecuente.
La colonizacin del intestino precede a la candidiasis hematgena.
PIEL
No se puede excluir como origen de candidemia:datos incompl.
SE SUGIERE EN LA INFECCIN RELACIONADA A CATTER VENOSO: aunque las TFS podra ser originada en candidemia a punto de partida intestinal.
EN QUEMADOS
17 candidemias en 962 nios quemados (100% la misma especie que en heridas de piel, y 35% misma especie en heces).
Cultivos de piel: no fueron predictores de candidemia.
EXGENA
Es posible la transmisin cruzada por manos del personal.
10. CANDIDIASIS SISTMICA DIAGNSTICO DIFCIL MUCHAS VECES TARDO
LA CANDIDEMIA SUBESTIMA LA INCIDENCIA REAL DE CANDIDIASIS SISTMICA:
Solo 50% de las candidiasis sistmicas se expresan por candidemia.
ALTA MORTALIDAD ATRIBUBLE
En particular por demora en el tratamiento adecuado
AUMENTA LA ESTADA HOSPITALARIA
DEBEN TRATARSE SIEMPRE
12. CATTER COLONIZADO A CANDIDA:
TRATAR basado en que Candida sp. en catter se asocia frecuentemente a fungemia y sus complicaciones (opinin de expertos).
TRATAR si hay prtesis endovasculares (opinin de expertos).
FUNGEMIA RELACIONADA A CATTER
RETIRAR EL CATTER (PACIENTE NO NEUTROPNICO) Y
14 DAS DE ANTIFNGICOS LUEGO DE LTIMO HC POSITIVO.
Nguyen 1995: 427 pacientes con candidemia: persistencia de infeccin a los 3 meses y mortalidad de 41% en los que se dejaba el catter vs. 21% en los que se retiraba (o cambiaba bajo gua).
Rex 1996: retirar el catter al iniciar antifngicos reduca la duracin de la candidemia de 5.6 a 2.6 das .
13. TROMBOFLEBITIS VENA PERIFRICA O CENTRAL
ENDOCARDITIS A CANDIDA
Fernndez - Guerrero 1995:
23 ENDOCARDITIS INFECCIOSA nosocomiales (no relacionadas a ciruga cardiaca).
2/23 (9%) a C. albicans por catter de NPT.
Fang 1993:
2/18 (11%) ENDOCARDITIS INFECCIOSA sobre vlvula protsica, eran secundarias a un episodio de candidemia a C. albicans.
Ambas entidades se deben sospechar
en candidemias persistentes
14. POR LO GENERAL EL PULMN SE INFECTA POR VA HEMATGENA.
EL AISLAMIENTO DE ESPECIES DE CANDIDA EN MUESTRAS RESPIRATORIAS CUANTITATIVAS ES FRECUENTE, Y EN SU GRAN MAYORIA SOLO CONSTITUYEN COLONIZACIONES.
LOS AISLAMIENTOS PULMONARES NO SE TRATAN
LA INFECCIN INVASIVA PULMONAR ES RARA EN INMUNOCOMPETENTES Y SOLO SE DIAGNSTICA SI EL CULTIVO DE LA BIOPSIA PULMONAR SE ASOCIA A INFLAMACIN EN LA HISTOPATOLOGA
EL-Ebiary et al Am J Resp Crit Care Med 1997.
Rello J.et al Chest 1998
15. TRATAR SIEMPRE
16. Colonizacin*:Candida especies Orina: urocultivo >105 Secreciones traqueales: cualitativo LBA 105 ufc/ml
Farngeo: 100 ufc
Lquido gstrico: cualitativo 105 ufc/ml
Recto/ostomas: 100 ufc
Los datos cuantitativos se utilizan para elaborar el ndice de colonizacin corregido
* No se considera punta de catter que siempre tratamos
17.
la profilctica trae consigo administrando una droga para prevenir enfermedad en un highrisk poblacin
No todos comparten las definiciones, no nos vamos a referir a pac vih y neutropenicosla profilctica trae consigo administrando una droga para prevenir enfermedad en un highrisk poblacin
No todos comparten las definiciones, no nos vamos a referir a pac vih y neutropenicos
18.
19.
20.
21. Caso clnico 1 AS 66 aos , SF
Ingresa 12.10. 2003: PCR FV primaria. Se realiza revascularizacin miocrdica.
29.10.03 Reingresa a CTI ( 17 das de ingreso al Hospital) en postoperatorio de dehiscencia esternal
3.11.03 Se aisla SAMAR (esternn, exudado mediastinal y hemocultivos) y Klebsiella sp en exudado esternotoma y hemocultivo). Tratamiento: vancomicina y meropenem.
C. albicans: exudado herida quirrgica trax (16/11 y 23/11), Cat. Art. PD (14/11), Cat. Art. FI (21/11). Con hemocultivos negativos los das 19/11 y 30/11.
Persiste FOM febril el 21/11 se inicia tratamiento con fluconazol 400 mg da i/v por 17 das y 4 das enteral (21 das total).
Alta CTI 19/12/03 a los 50 das del reingreso.
22. Caso clnico 2 JP 54 aos, SM. Ingresa a Hospital con diagnstico de pancreatitis 17 das antes de ingreso a CTI.
Ingresa a CTI el 21.10.01 en postoperatorio de necrosectoma subperitoneal y retroperitoneal.
Hemocultivo 6.11.01 2/2 C. krusei (tiempo + 35.2 y 72 hrs), cat. venoso YD del 6/11 (que se sospech como causa de disfuncin estril por tcnica de Maki, no se hizo retrocultivo). Urocultivo con Candida sp.
Tratamiento antimicrobiano previo: ceftriaxona, ciprofloxacina (en piso), carbapenems y vancomicina (en CTI).
8.11.01: Anfotericina B, 50 mg/ da por 16 das
9.11.01 !!! y 19.11.01 hemocultivos negativos.
12.12.01 alta vivo de CTI a los 51 das del ingreso.
28.08.02 drenaje de coleccin supurada pared torxica
10.09.02 reseccin de 2 cartlagos costales izq,de los que se cultiva C krusei. No tratamiento antifngico.
7.02.03 Control en policlnica sp.
23. 1% DE CANDIDEMIAS TRATADAS TIENEN COMPLICACIONES
DURACIN DEL SEGUIMIENTO:
3 MESES OPININ DE EXPERTOS (CID 1997)
Hendrix L et al CID 2001: 70% de osteomielitis vertebral a los
2 a 12 meses del episodio de candidemia.
COMO SE REALIZAN LOS CONTROLES:
EXPLICAR AL PACIENTE SOBRE SNTOMAS DE ALERTA
FONDO DE OJO
ECOCARDIOGRAMA U OTROS DE ACUERDO A SNTOMAS Y SIGNOS.
24. Caso clnico 3 AP, 39 aos, SM
11.09.03 Ingresa a CTI en PO transplante pancreato renal (derivacin entrica).
12.09.03 hematoma cabeza de pncreas, saponificacin del epipln.
14.09.03 Hemocultivos C. albicans.
15.09.03 citoesteatonecrosis de pncreas y epipln (cultivo liq. peritoneal C. albicans). AT misma fecha C. albicans.
16.09.03 se inicia Fluconazol i/v.
27.09.03 Transplantectoma pancreas: lquido peritoneal y tejido peripancreatico C albicans.
El antifngico se administra 19 das de hemocultivo negativo a Candida y 13 das despus de reseccin pncreas.
Alta de CTI a los 32 del ingreso
Ecocardiografa y fondo de ojo en nefrologa s/p.
25. Caso clnico LBL FI 15/9 FE 8/10
41 aos, miomectoma en el ao 1996, con OI posterior por bridas.
23/8 consult en el Hospital de Tacuaremb por dolor y distensin abdominal.
Se opera el 24/8 de urgencia y se constata oclusin de delgado y peritonitis adherencial. Reseccin de delgado. Reconstruccin del trnsito intestinal
Ingreso a CTI en el post operatorio. Evoluciona con fiebre, dolor abd y
distensin abdominal.
Plan ATB: Ampicilina Gentamicina y Metronidazol
26. 5/9 primera reintervencin: OI ileotransversotoma, reseccin segmentaria de colon con anastomosis termino terminal.
7/9 Ampicilina-Sulbactam
13/9 segunda reintervencin, falla de sutura de anastomosis ileoclica, abocamiento de cabo ileal y colnico, mesenteritis retrctil.
Persiste febril con glbulos blancos en aumento en IOT-ARM, bajo SAC.
14/9 Meropenem
Dada la evolucin trpida a pedido de la familia se traslada a Montevideo
(ingresa el 15/9 al CTI del Hospital Policial) APACHE II 20
Ingresa en coma farmacolgico, ventilada con amb-O2,
hemodinamia estable sin inotrpicos. Abdomen lecho cruento operatorio abierto con mechado
27.
17/9 tercera reintervencin, se constata necrosis de cabo colnico, ileostomia invaginada, se drena coleccin de saco de Douglas y se coloca drenaje aspirativo. Se realiza ileostoma mediatizada por sonda Petzer a la pared abdominal, reseccin del cabo de colon transverso.
17/9 a Plan ATB con meropenem, se agrega vancomicina
19/9 cuarta reintervencin programada se retiran las compresas de cavidad abdominal y toilette peritoneal. Se exterioriza ileostoma y se coloca bolsa de bogot en resto de la mediana.
22/9 NPT
28. Inicialmente evolucion con disfuncin hemodinmica que requiri inotrpicos, febril y GB elevados
29/9 quinta reintervencin lavado peritoneal, se reconstruye ileostomia.
Candida en urocultivo del 27/9
1/10 sexta reintervencin = se constata pus en el Douglas, se realiza lavado se deja drenaje
En apirexia, sin DOM aunque se mantiene ventilada.
30. El 2/10 dado los mltiples FR para candidiasis diseminada
se comienza fluconazol i/v.
4/10: sptima reintervencin (lavado peritoneal)
Sin fiebre estos das pero con GB en ascenso y compromiso heptico con BT 3.24 sin citlisis.
No compromiso hemodinmico ni respiratorio.
5/10 FEBRIL, GB 20.000, HC realizados el 2/10 informan Candida sp
TAC hepatomegalia de densidad homognea
7/10: sepsis severa
Fallece el 8/10
31.
32. De acuerdo a la situacin hemodinmica del paciente:
Hemodinamicamente inestable:
Antifungico de amplio espectro y modificar una vez estabilizado y conocida la especie
Equinocandinas: caspofungin de 1 eleccin
Alternativa Anfotericina B (deoxicolato o liposomal)
Transicin a fluconazol o voriconazol cuando el paciente est clinicamente estable y se comprueba la susceptibilidad a azoles
Estable hemodinamicamente:
Fluconazol salvo:
Paciente no colonizado con cepas resistente a fluconazol
No expuesto a azoles en el ltimo mes
Alternativas: equinocandinas, voriconazol, anfotericina B
Guerry BP et al Intensive Care Med 2009; 35:206
33. Resistencia intrnseca
Sensibilidad dosis dependiente
Tratamiento combinado?
No hay consenso: se necesitan ms estudios
Fluconazol amfotericina (teoricamente antagonistas por competencia en su mecanismo de accin) mejor respuesta que fluconazol solo aunque asociado a mayor toxicidad por amfotericina
Agregado de fluocytocina en localizacin meningea
34. Fluconazol
Favorable perfil de seguridad y costo
Dosis de 800 mg/da y luego 400 mg da en candidemia y peritonitis a Candida
Voriconazol
De primera eleccin para aspergilosis invasiva
Podra emplearse en el tratamiento de la candidiasis invasiva
Empleo i/v contraindicado en pacientes con Ccreat < 50 ml/min
No an en nuestro pas
35. AMFOTERICINA B deoxicolato
0.7mg/kg/da - 1 mg/kg/da
Dosis = a 1 mg/kg/da podran necesitarse en C krusei y glabrata
Costo da a la similar a fluconazol
AMFOTERICINA B LIPOSOMAL
Derivado liposomal
Igual efectividad a 3-5mg/kg/da
Indicaciones:
Falla Amf.B deoxi = 500 mg
Insuf. renal inicial = 2.5 mg o incremento a ese valor
Adm. concomitante con otros nefrotxicos
Ms caro: = 30 veces ms que Amf. B deoxicolato
36. Caspofungin:
Importante para el paciente con insuficiencia renal
Efecto concentracin dependiente.
Efecto Eagle paradjico (in vivo?)
Costo: aprox. igual a Anfo B liposomal)
Dosis carga 70 mg y luego 50 mg por da
37. En los pacientes crticos hay grandes variaciones en el volumen de distribucin y en el clearence renal
Caspofungin: pacientes con < 75 kg y > 2.6 albumina valores en sangre ms altos que los predictos
Caspofungin vs. Anfotericina B: no hay diferencia en la eficacia teraputica
Anfotericina B deoxicolato ms incidencia de efectos adversos y nefrotoxicidad
Tratamiento 2 semanas luego de ltimo cultivo positivo
Los catteres que estn insertados en el momento de la candidemia deben de ser cambiados (salvo imposibilidad de realizarlo) una vez iniciado el tratamiento
38. Nueva modalidad teraputica: Tratamiento anticipado
con antifngicos
40. En un paciente crticono HIV/SIDA, no Neutropnico
41. Sumatoria mortal Demora en el diagnstico microbiolgico
Demora inicio tratamiento > 48 hrs.: mortalidad de 78% vs. 44%
Blot SI. Am J Med 2002
probable antes de que el resultado del hemocultivo fuera disponible
Falta o demora en el tratamiento es un predictor de muerte por candidemia
Fraser VJ, CID 1992
Goodrick JM. 1991 J Infect Dis en post transplante
Eggiman P. 2003 Lancet Infect Dis Presentacin clnica inespecfica
Indistinguible de la sepsis bacteriana
Ms toque hepatoctico, ms insuficiencia renal aguda, menos hiperlactacidemia
(multicntrico CTI adultos pocos casos Hadley S CCM 2002
42. Candidiasis invasiva:Factores independientes de riesgo COLONIZACIN PREVIA
ANTIBIOTICOTERAPIA
CIRUGIA PREVIA
INSUFICIENCIA RENAL QUE REQUIERE HEMODILISIS
NUTRICIN PARENTERAL, CATTER DE TRIPLE LUMEN
Por el alto potencial de colonizacin de los catteres
43. Colonizacin:Muy importante factor de riesgo La colonizacin no siempre precede a la infeccin
Len C Crit Care Med 2006
No todo paciente colonizado desarrollar candidiasis sistmica
El 50 a 86% de los pacientes crticos se colonizan durante estadas prolongadas en UCI. Solamente 5 a 30% desarrollara candidiasis severa
Difcil distinguir colonizacin de infeccin invasiva
44. Alto ndice de colonizacin = riesgo de infeccinPittet D. et al. Ann. Surg. 1994;220: 751 En pacientes crticos quirrgicos
Indice colonizacin: N de distintos sitios del cuerpo colonizados con cepas genotpicamente idnticas de Candida/total de sitios testados
Punto de corte IC > 0.5: todos los infectados alcanzaban ese umbral antes de la infeccin (100% sensibilidad)
Alcanzaban ese umbral prom. 6 das antes de candidiasis documentada
Factores discriminaban en forma independiente el paciente colonizado del infectado: severidad de la enfermedad y grado de colonizacin.
45. Factor de riesgo: paciente crtico quirrgico. Perforacin espontnea patolgica del intestino delgado
Perforacin durante la ciruga / falla de sutura.
Pancreatitis post quirrgica
Pancreatitis aguda grave
Enfermedad heptica
Transplantes pncreas, hgado, corazn/pulmn
Ciruga de mediastino
46. Antibiticos previosMuy importante factor de riesgo Antimicrobianos previos
94% candidemia tenan exposicin previa y 61% tratados con > 4
Fraser VJ CID 1992
Aumenta el riesgo: ATB amplio espectro y tratamientos prolongados.
Cualquier ATB: s/t cefalosporinas y anaerobicidas
47. FACTORES DE RIESGO DEPENDIENTES DE LA SEVERIDAD DE LA ENFERMEDADMayor nmero y ms tiempo de exposicin a estos factores = Mayor riesgo
Larga estada hospitalaria
Dficit adquirido de la inmunidad celular: desnutricin
CTI Hosp. Clinicas: albuminemia de pacientes con candidemia y peritonitis a Candida sp.: prom.1.9 gr% (rango de 1.1 a 2.7).
Ibrahim EH (Chest 2000) : hipoalbuminemia factor de riesgo independiente para tratamiento antimicrobiano inadecuado en BSI
Score de gravedad Apache II > 20
> 60 aos
Sepsis bacteriana previa
Drogas: que alcalinizan de jugo gstrico, corticoides (aunque autores como Blumberg 2001 no encontraron asociacin)
Diabetes mellitus
49. A bedside scoring system (Candida score) for early antifungal treatment in non-neutropenic critically ill patients with Candida colonization Len C. et al CCM 2006; 34:730-37 No est dirigido a tratamiento anticipado sino a trat. emprico precoz
Score Candida basado en predictores de infeccin probada:
> 2.5 puntos
2 puntos sepsis severa (aqu sera tratamiento emprico precoz)
1 punto colonizacin mltiple (= 2 sitios an Candida diferentes)
1 punto ciruga
1 punto NPT
Que podemos concluir acerca de este estudio:
Que colonizacin mltiple sin factores de riesgo de candidiasis invasiva asociado: no alcanza para iniciar tratamiento anticipado.
50. Assesment of pre-emptive treatment to prevent severe candidiasis in critically ill surgical patientsPiarroux R. et al. Crit. Care Med 2004 Cultivo vigilancia al ingreso y semanal: AT, gstrico, orina,recto y OF a pacientes con estada = a 5 das en CTI quirrgico.
2 aos control histrico
2 aos tratamiento pre-emptive (fluconazol i/v 800mg carga y 400 mg/da por 2 semanas) a pacientes con ndice colonizacin corregido (por cultivo cuantitativo) = 0.4
De los 478 pacientes 96 (20%) recibieron tratamiento (si aislaba C krusei se cambiaba a amfotericina B oral).
Resultados:
Candidiasis probada importada en 22 pacientes (4.8%) HISTRICO
Candidiasis probada adquirida en CTI 10 pacientes (2.2%) HISTRICO
PERODO INTERVENCIN
Candidiasis probada importada 18 pacientes (3.8%)
Candidiasis probada adquirida en CTI: ninguna (0%) TRATAMIENTO
No encontraron emergencia de cepas resistentes a azoles (C krusei y C glabrata) durante el perodo de estudio
51. Hay riesgo de resistencia a los azoles? En PACIENTES INMUNOCOMPETENTES (a diferencia de lo que ocurre en pacientes inmunodeprimidos) los datos epidemiolgicos no han mostrado incremento de las fungemias a Candida resistente a fluconazol, a pesar del mayor uso de fluconazol en CTI.
Golan Y Ann Intern Med 2005; 143: 857
Limitar el uso de profilaxis antifngica en pacientes crticos no inmunocomprometidos a un grupo seleccionado de pacientes con una incidencia de candidiasis invasiva esperada mayor al 10%: limitara o demorara la emergencia de Candida no albicans.
(pero como se calcula la incidencia en una afeccin subdiagnosticada?)
La seleccin de cepas resistentes a fluconazol parecera estar ms relacionada al uso de bajas dosis de fluconazol (= 200 mg/da) por perodos largos, que al uso de altas dosis en cursos cortos.
52. No esperar la confirmacin de una candidiasis invasiva Tratamiento antifngico anticipado: no hay una receta
Proponemos:
Alta sospecha:
Mayor nmero de factores de riesgo y ms larga exposicin a los mismos. SIN CANDIDIASIS INVASIVA PROBADA
+
Colonizacin mltiple:
Hacemos cultivos de vigilancia orientados a pacientes de alto riesgo.
Tratar de acuerdo a vuestro juicio clnico: evitar abuso de este tipo de tratamiento
C albicans: Fluconazol 400 mg/da y C no albicans: anfotericina B 50 mg/da
54. Tratamiento anticipado es:Anticiparse en el tratamiento de la inexpresiva candidiasis invasiva. Esta estrategia podra mejorar el pronstico de pacientes de alto riesgo ..
Evitando la exposicin innecesaria de antifngicos a la mayora de los pacientes crticos no neutropnicos.