Simpósio de Enfermagem

1. Simpósio de Enfermagem 1st Baxter Hemophilia UniversityBrazil Nurse Training Program 15 e 16 de maio de 2010 São Paulo

2. UNIVERSIDADE DA HEMOFILIA Simpósio de Enfermagem 15 e 16 de maio de 2010 São Paulo

3. INIBIDORES Conceito, sinais e sintomas, diagnóstico e tratamento -agentes bypass Carmen C M Rodrigues enfermeira carmen@boldrini.org.br

4. DEFINIÇÃO • Anticorpos inibidores do FVIII são aquelas imunoglobulinas dirigidas contra a atividade procoagulante do FVIII, que determinam uma resposta imunitária contra o FVIII e que podem interferir com sua estabilidade. GringeriA.Normaspara o tratamento dos pacientes com inibidores dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000

5. O desenvolvimento de aloanticorposinibidores do FVIII é comprovadamenteuma das mais graves complicaçõesdaexposiçãoaoconcentrado de FVIII nahemofilia A. • Comprometea habilidadeparamanejareficientementeumahemorragia, resultandoemumataxamaior de sequelas, complicações e custosdaterapia. Acharya SS; DiMichele DM. Management of factor VIII Inhibitors. Best Practice % Research Clinical Haematology; v.19,n.1;2006

6. COMO O INIBIDOR SE DESENVOLVE? • O FVIII é umaglicoproteínasolúvel. Suaadministraçãoem um indivíduoimunocompetenteé geralmenteseguidaporumarespostaimune. • Destaforma, é natural quetodosospacientes com hemofilia A produzamanticorposao FVIII, mesmoembora a administração EV de FVIII induzamais à tolerância do que à imunização. • A razãoparaque “apenas” 30% dos pacientes com hemofilia A tenhamanticorposinibidoresestárelacionada a váriascausas: Saint-Remy JMR et al. Inhibitors in haemophilia: pathophysiology. Haemophilia (2004), 10. 146-151

7. FATORES DE RISCO PARA O DESENVOLVIMENTO DO INIBIDOR Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A:A systematic review. Haemophilia,9;2003

8. FATORES DE RISCO PARA O DESENVOLVIMENTO DO INIBIDOR FatoresGenéticos Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos - MINISTERIO DA SAUDE -Secretaria de Atencao a Saude Departamento de Atenção Especializada – Brasília – DF - 2009

9. FATORES DE RISCO PARA O DESENVOLVIMENTO DO INIBIDOR • A severidadedadoençaparece ser o fator de riscomaisimportante: 90% dos inibidoresocorrem entre os 50% de pessoas com hemofilia A severa. • Entretanto, emborairmãos com inibidortenhamum alto risco, a concordâncianão é 100%, e outrosfatoresconstitucionaispodemtambémestarpresentes. • Váriosfatoresmolecularesdentro do gene do Fator VIII têmsidoassociadosa um risco de incidência de inibidor de 7-10 vezesmais alto. Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A:A systematic review. Haemophilia,9;2003

10. HEMOFILIA B E INIBIDOR Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos - MINISTERIO DA SAUDE -Secretaria de Atencao a Saude Departamento de Atenção Especializada – Brasília – DF - 2009

11. EPIDEMIOLOGIA Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos - MINISTERIO DA SAUDE -Secretaria de Atencao a Saude Departamento de Atenção Especializada – Brasília – DF - 2009

12. MANIFESTAÇÃO CLÍNICA DO INIBIDOR • Clinicamente, a presença de inibidoresmanifesta-se pelamárespostaaotratamento habitual oupeloaumentodafrequência e/ougravidade dos episódioshemorrágicos. • O inibidordeve ser imediatamentesuspeitado no momentoemque o tratamentosubstitutivo com o fatordeficientetorna-se menoseficaz do que o previstoouineficaz. • Todosospacientesdevem ser considerados de alto risco, principalmenteoshemofílicos graves expostosao FVIII hárelativamentepouco tempo (considerando o número de dias de exposição) Manual de tratamento das coagulopatiashereditárias. Brasília DF; 2005 GringeriA.Normaspara o tratamento dos pacientes com inibidores dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000

13. COMO COMPROVAR • Teste de mistura: o TTPA (tempo de tromboplastinaparcialativada) de umamistura 1:1 do plasma do paciente e de um pool de plasmas normaispermaneceráprolongado, sobretudoempresença de altos títulos de inibidor. GringeriA.Normaspara o tratamento dos pacientes com inibidores dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000

14. Uma correta execução da dosagem do inibidor segundo o método Bethesda fornece não só a confirmação da presença de anticorpos inibidores, mas também permite quantificá-los. • Uma unidade Bethesda (U.B.) é definida como a quantidade de anticorpos circulantes capaz de inativar 50% do FVIII/IX existente em 1ml de plasma normal. • O teste é considerado positivo para a presença de inibidores, no caso de se encontrarem valores superiores a 0,5 U.B./ml GringeriA.Normaspara o tratamento dos pacientes com inibidores dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000 Manual de tratamento das coagulopatiashereditárias. Brasília DF; 2005

15. QUANDO REALIZAR A DOSAGEM DE INIBIDOR

16. QUANDO REALIZAR A DOSAGEM DE INIBIDOR • Crianças: a cada 3 meses • Adultos: a cada 6 meses • Antes de intervençõescirúrgicas • Empacientesquetenhaminibidor: a cada 3 meses, a fim de queemsituações de emergência se possadispor de umatitulaçãorecenteparaorientar a escolhaterapêutica. Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos - MINISTERIO DA SAUDE -Secretaria de Atencao a Saude Departamento de Atenção Especializada – Brasília – DF - 2009

17. CLASSIFICAÇÃO DOS INIBIDORES • Os inibidorespodem ser classificadossegundo o título de anticorposcirculantes e a respostaantigência (anamnéstica). • RespostaAnamnéstica: aumento dos níveis de anticorposinibidoresemresposta à exposiçãoao FVIII/FIX. • A classificação tem valor clínico, além de epidemiológico = orientaropçõesterapêuticas. • Baixosrespondedores: inibidores < 5U.B./ml • Altos respondedores: inibidores > 5 U.B./ml • Transitórios: osinibidoresdesaparecemespontaneamente com continuação do tratamento. GringeriA.Normaspara o tratamento dos pacientes com inibidores dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E. Sicília.2000 Manual de tratamento das coagulopatiashereditárias. Brasília DF; 2005

18. Baixosrespondedorestêmtítulos de anticorpos <5UB, demonstramfalta de respostaamanméstica à exposiçãoao FVIII e podem ser tratados com reposição do fatorespecífico. • Altos respondedorestêmtítulos de anticorpos>5UB, demonstramrespostaanamnésticaativaao FVIII e nãosãotratáveis com reposição do fatorespecífico. Acharya SS; DiMichele DM. Management of factor VIII Inhibitors. Best Practice % Research Clinical Haematology; v.19,n.1;2006

19. Para efetuar um diagnósticocorreto entre inibidortransitório e inibidor com baixarespostaanamnéstica, é necessáriorealizarmonitoraçãocuidadosa dos níveis de anticorposquesãoatingidosapós as últimasinfusões de FVIII/FIX. • Portanto, é necessárioque o título de inibidorsejadeterminado 7-15 diasapós a últimainfusão de qualquercicloterapêutico. Manual de tratamento das coagulopatiashereditárias. Brasília DF; 2005 GringeriA.Normaspara o tratamento dos pacientes com inibidores dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E. Sicília.2000

20. TRATAMENTO Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos - MINISTERIO DA SAUDE -Secretaria de Atencao a Saude Departamento de Atenção Especializada – Brasília – DF - 2009

21. TRATAMENTO • Baixaresposta: podem ser tratados com FVIII emaltas doses – podeinduzirimunotolerânciaespontânea com desaparecimento do inibidor. A dosagemrecomendada é uma dose neutralizante dos níveis de inibidor e de uma dose incrementante, seguidada dose de manutençãorepetida a intervalosmaisoumenosbreves, ouentãoporinfusãocontínua. • Alta resposta: a escolha do tratamento é baseadanagravidadedahemorragia a ser tratada, necessitandoavaliar o altíssimorisco de induzirumarespostaanamnésticaelevada, além de considerar a relaçãocusto-benefíciodaterapia a empregar

22. TRATAMENTO

23. Fator VII recombinante (rFVIIa) (NovoSeven) é outroagente bypassing usado no manejo de pacientes com inibidor – produtorecombinantequedemonstrouelevadaeficácia (70-90%) sobretudo se infundidoprecocemente, quenãoinduzrespostaanamnéstica. • A dose recomendada é 90 ug/kg cada 3 horas.

24. Management of acute bleeds Inhibidor Minor bleed High responding Low responding Mayor bleed • rFVIIa • aPCC large doses FVIII / FIX <5 BU/ml >5 BU/ml large doses FVIII / FIX • rFVIIa / aPCC Optimum Therapy for Hemophilia patients - 3rd Latin America Hemophilia Symposium Sponsored by Baxter

25. TRATAMENTO • A erradicaçãoefetiva do inibidor e a prevençãopoderáenvolvermodificar a sequência dos eventosinmunomodulatóriosqueculminamnaativaproduçãoanamnéstica de altos títulos de anticorpos anti-FVIII neutralizantes. • Os princípiosdaterapiainibitóriaincluem: • tratamento/prevenção de hemorragias com opçõesterapêuticasquedependemdaseveridade do sangramento, do título de inibidor e do padrãoanamnéstico. • Erradicação do inibidorusandoterapia de imunotolerância. • Estratégias de prevenção de inibidor (sob investigação) Acharya SS; DiMichele DM. Management of factor VIII Inhibitors. Best Practice % Research Clinical Haematology; v.19,n.1;2006

26. IMUNOTOLERÂNCIA • Dada a morbidade associada ao inibidor resultante de limitadas opções de tratamento, a erradicação do anticorpo é o objetivo último do manejo do inibidor. • Atualmente, a única estratégia provada para alcançar a tolerância antígeno-específica ao FVIII é a Terapia de Imunotolerância (IT). • O tratamento é baseado em uma exposição ininterrupta a longo prazo a FVIII em um esforço para “tolerizar” suficientemente o sistema imune e reintroduzir o fator de reposição específico. • O sucesso da IT é atualmente definido por alcance de um inibidor indetectável. Acharya SS; DiMichele DM. Management of factor VIII Inhibitors. Best Practice % Research Clinical Haematology; v.19,n.1;2006

27. IMUNOTOLERÂNCIA • A indução da imunotolerância ao FVIII infundido constitui hoje o único método conhecido capaz de reduzir ou mesmo de eliminar a atividade inibitória de anticorpos anti-FVIII nas pessoas com hemofilia. • Ela baseia-se na administração repetida de altas doses de FVIII por um longo período de tempo. • Vários regimes de indução já foram propostos e adotados. • Muitos problemas permanecem abertos: quando iniciar, com qual dose, com qual frequência de infusões, até quando continuar. GringeriA.Normaspara o tratamento dos pacientes com inibidores dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E. Sicília.2000

28. Acharya SS; DiMichele DM. Management of factor VIII Inhibitors. Best Practice % Research Clinical Haematology; v.19,n.1;2006

30. Fatores de bom prognóstico: • 1) inibidor no início do tratamento < 10 U.B./ml; • 2) pico histórico máximo inferior a 500 U.B./ml • 3) início do tratamento dentro de dois anos do diagnóstico. GringeriA.Normaspara o tratamento dos pacientes com inibidores dos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E. Sicília.2000

31. Case 1 • A 18-month-old boy with hemophilia A and a recent poor response to treatment with FVIII • History • A 18-month-old boy without family history of hemophilia • Diagnosed with severe hemophilia A two months after an IM DTP immunization • Successful FVIII treatment of 6 previous bleeding episodes. Recently, he experienced another bleeding, but this time adequate FVIII replacement did not control the bleeding.

32. Case 1 A 18-month-old boy with hemophilia A and a recent poor response to treatment with FVIII  What do you suggest is happing and what laboratory tests would you recommend? He is developing an inhibitor to exogenous FVIII. The doctor needs to classify inhibitor titre using Bethesda assay  What treatment options are appropriate for this patient? Increased exogenous FVIII dose Bypassing agents Combination therapy Eradication of inhibitors  Which factors influenced your choice of bypassing agent therapy? Safety / Efficacy / Cost and Access

33. Case 2 • A 2-year-old boy with severe hemophilia A and inhibitors • History • A 2-year-old boy was diagnosed with severe hemophilia A and has been treated with exogenous recombinant FVIII to manage his spontaneous bleedings. • His last two bleeding events have slowly responded to treatment. Further investigation reveled high titre inhibitors and that he was a high responder patient. He is now waiting for ITI treatment and his bleedings must be managed with other product than FVIII. •  Which are the available treatment options? What is the best option?

34. Case 3 • A 50-year-old man undergoing a knee arthroplasty - History • Active, employed, 50-year-old man with severe hemophilia A and high titre inhibitors. The patient was elected to undergo a knee arthroplasty for functional improvement. • Although his bleedings have been managed with FEIBA his doctor is considering using rFVIIa during the surgery. •  Why might his doctor be considering using rFVIIa during surgery instead of FEIBA? •  Is it possible to use FEIBA in this situation? Which are the doses that can be employed in this situation?

35. Case 3 .  Why might his doctor be considering using rFVIIa during surgery instead of FEIBA? Thrombogenicity Lack of personal experience with surgery and inhibitors  Is it possible to use FEIBA in this situation? Which are the doses that can be employed in this situation? Yes. Several studies with good / excellent results in surgery Low risk of thrombosis Dosage 100 UI/Kg 12/12 h

36. DESAFIOS • Melhorar o diagnósticoparapermitiradequadotratamento de pacientes com inibidores e evitarusoirracional de recursos. • Atualizar e melhorar o RegistroNacional de desordenssanguíneashereditárias. • Disponibilidade de tratamento de imunotolerância • Disponibilidade de agentes bypass emquantidadessuficientesparafornecertratamentoadequadoparaospacientes com inibidores. • A disponibilidadedessesagentes é limitadacomparadaaopdFVIII e pdFIX, frequentementeresultandoemtratamento sub-ótimoem doses e esquemas.

37. carmen@boldrini.org.br