Les tests compagnons et leur accès peuvent être répartis en trois classes:

1. Quelques repères par un biologiste Les tests compagnons et leur accès peuvent être répartis en trois classes: • Tests règlementairement requis pour la mise place d’un traitement, protocoles déposés et suivis standards internationaux • Tests en cours d’évaluation ou d’évolution compte tenu de l’évolution des connaissances, haut-débit/dossier clinique • Mises au point et acceptation de développements mettant en place de nouveaux concepts ou stratégies de caractérisation NGS, WGS, omiques, réseaux,…

2. Cas d’une recherche de marqueur de sensibilité ou de métabolisme Science 2013;339, 1559-1562

3. Quelques repaires actuels pour se référer dans les tests de biologie des cancers • Les mutations « driver » confèrent un avantage déterminant de prolifération • (chaque mutation driver confère un avantage de 0,4% environ de différence entre début et mort, mutation ponctuelle, surexpression, modifications épigénétiques) • Les mutations précancéreuses ou « passagères » ne confèrent pas d’avantage • Les oncogènes sont essentiellement mutés au niveau des mêmes acides aminés • Les gènes suppresseurs de tumeurs sont fréquemment mutés par raccourcissement de la séquence codante • Les mutations épigénétiques (sans ou avec mutations génétiques) sont nombreuses (10% des séquences codant pour des protéines) difficilement déterminées et changent lors de l’évolution de la tumeur

4. Remaniements chromosomiques, délétions, inversions, translocations, amplifications

5. Distribution desmutations pourdeuxoncogenes (PIK3CA etIDH1) et deuxgènes suppresseur de tumeurs (RB1 etVHL). B Vogelstein et al. Science 2013;339:1546-1558 Published by AAAS

6. Nombre et distribution de mutations de gène driver dans cinq types de tumeurs B Vogelstein et al. Science 2013;339:1546-1558 Published by AAAS

7. Créé en août 2004, dans le cadre des Plan Cancers de l’Etat, l’INCa a pour charge dans le domaine du cancer: • La santé publique: prévention, dépistage, observation • Le soin: amélioré la qualité de prise en charge des patients cancéreux • La recherche: focaliser les politiques nationales de la recherche sur le cancer pour prendre toute sa place dans la compétition internationale • L’information: fournir à chacun de patients toute les opportunité pour lutter contre le cancer. Frédérique Nowak

8. Créé en août 2004, dans le cadre des Plan Cancers de l’Etat, l’INCa a pour charge dans le domaine du cancer: • La santé publique: prévention, dépistage, observation • Le soin: amélioré la qualité de prise en charge des patients cancéreux • La recherche: focaliser les politiques nationales de la recherche sur le cancer pour prendre toute sa place dans la compétition internationale • L’information: fournir à chacun de patients toute les opportunité pour lutter contre le cancer. Frédérique Nowak

9. L’approbation de molécules pour un sous-groupe de tumeur implique la disponibilité de sites réalisant de tels tests moléculaires. • Mesure 21,2 du Plan Cancer II: pour permettre l’accès aux traitements innovants existants, développement de plates-formes de biologie moléculaire • 28 centres régionaux prise en charge INCa/DGOS Frédérique Nowak

10. Les tests compagnons de sensibilité ou de résistance ont un coût • Une étude « exome » complet (WGS) a un prix d’environ deux colonoscopies (mise en évidence d’une délétion du gène p53, sans mutation) 1000$ avril 2013. Nécessité de réaliser une confrontation tumeur/tissu sain du même patient/génome de référence (x2). • Pour être utilisés en bonne pratique, les tests doivent être issus d’un protocole déposé et validé dans les phases préanalytiques, analytiques et d’interprétation (cfINCa) • Les labellisations de sites accédant aux données génétiques sont l’objet d’une autorisation de l’Agence de Biomédecine

11. La mise en œuvre des évolutions des outils de séquençage haut-débit implique à tout le moins deux obstacles: • L’utilisation de nouvelles techniques et nouveaux protocoles implique de de référer et se former auprès d’un ensemble de centres référents (voir externalisation des réalisations techniques en conservant le suivi et le conseil) • Le suivi des tests et des connaissances mobilise(ra) des compétences clinico-biologiques et des formations adaptées • Les tests d’analyse de mutations de résistance ou de sensibilisation se doivent d’être analyser pour un vrai rapport bénéfice/coût. Cost-effectivenessanalysis of screening for KRAS and BRAF mutations in metastatic colorectal cancer Behl AS et al. JNCI;2012, p1785-1795

12. La mise en œuvre des évolutions des outils de séquençage haut-débit implique à tout le moins deux obstacles: Analyse des principales sources de coût pour des cancer colorectaux métastatiques en incluant les coûts de résection chirurgicale, coût et pourcentages estimés des traitements recommandés (traitements FOLFOX, FOLFIRI, Capécitabine et oxaliplatine, cetuximab test KRAS 224$, KRAS+BRAF 303$, tests suivis patients, chirurgie 40300$... Conclusion: le dépistage de la mutation KRAS crée une économie potentielle de 7 500$, analyser BRAF économiserait 1023$ de plus ceci sans affecter la survie.

13. Hétérogénéité génétique des tumeurs dynamique intratumorale et entre localisations secondaires A. Marusyk and K. Polyak Science 339; 528 C. Swanton Science 339; 1543 +NEJM 366; march 2012; 883

14. Hétérogénéité observée in vivo, mosaïsme évoluant dans le temps et sous traitement. Carcinome rénal: multiples prélèvements de la tumeur initiale et de localisations métastatiques: mutations pertes de fonctions , signatures d’expression génétique, compositions alléliques.

15. ReRelever les nouveaux défis: • Garantir la qualité des tests moléculaires et de leur utilisation • Anticiper l’émergence et l’accès à de nouvelles thérapies • Faciliter, conforter les interfaces requis par la recherche translationnelle et la recherche clinique • Optimiser les partenariats publics/privés pour la disponibilité des tests compagnons et soutenir l’innovation • Participer et utiliser les banques de données et outils informatiques rassemblant toutes les connaissances disponibles. Frédérique Nowak

17. Résultats de l’enquête sur le NGS Institut National du Cancer – 12 juillet 2012

18. Répartition des laboratoires équipés d’un NGS 8 laboratoires de génétique somatique pour 46 réponses 8 laboratoires de génétique constitutionnelle pour 20 réponses AP-HP : HEGP Necker Saint Louis Pitié Salpetrière Paul Brousse / Bicêtre Institut Curie CHU Rouen CHU Lille CLCC Caen CHU Rennes CHU Nantes CLCC Clermont-Ferrand Bordeaux CLCC

19. Projets d’équipement dans moins de 6 mois 13 laboratoires de génétique somatique 4 laboratoires de génétique constitutionnelle AP-HP : Pitié Salpetrière Cochin CHU Caen CHU Nancy CHU Reims CHU Brest CHU Strasbourg CHU Angers CHU Nantes CHU Tours HCL CHU Grenoble CHU Montpellier

20. Projets en cours de validation Génétique somatique AP-HP : Necker Saint Louis Paul Brousse HEGP Cancer du sein Cancer du poumon Cancer colorectal Mélanome Cancer du foie GIST CHU Rouen CHU Lille CHU Rennes Leucémies Lymphomes

21. Projets en cours de validation Génétique somatique

22. Projets à moins d’un an en génétique somatique