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Metabolismo de Nucleótidos

Metabolismo de Nucleótidos . Profesor: Dr Marcelo O. Lucentini Aux.doc.: Eva Bilbao. Bases Principales. Púricas Adenina Guanina Pirimídicas Citosina Timina

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Metabolismo de Nucleótidos

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  1. Metabolismo de Nucleótidos Profesor: Dr Marcelo O. Lucentini Aux.doc.: Eva Bilbao

  2. Bases Principales Púricas Adenina Guanina Pirimídicas Citosina Timina Uracilo

  3. Otras bases del catabolismo de las bases púricas Hipoxantina Xantina Ácido úrico último catabolito excretado por orina De la síntesis de las bases pirimidicas Ácido orótico vegetales de té ------ teofilina de café --- cafeína de cacao -- teobromina

  4. Bases sintéticas para farmacología • Ejemplos: • 5-yodo-2-desoxiuridina(análogo de timidina) • queratitis hepática • 5-fluorouracilo (análogo de timina) • infecciones virales y cancer • 6-mercaptopurina • usados en trasplantes de órganos • Alopurinol (análogo de purinas) • hiperuricemia y gota

  5. Funciones • Monómeros de ADN y ARN • ATP transporte y fuente de alta energía • AMPc y GMPc señales reguladoras 2°mensaj. • Parte de coenzimas NAD, FAD y NADP • Parte de S-adenosilmetionina, dador de metilos • Intermediarios de altaE • metabolismo de HdeC:UDP-glu y UDP-gal • síntesis de lípidos:CDP-acilglicerol

  6. Digestión Ingesta Nucleoproteínas enzimas proteolíticas pancreáticas ácidos nucleicos ribonucleasas y desoxirribonucleasas mononucleótidos nucleotidasas y fosfatasas nucleósidos fosforilasa intestinal absorción bases púricas o pirimídicas se catabolizan casi totalmente sin usar

  7. Activación de la Ribosa-5-fosfato -O O=P O CH2 O H ATP AMP -O H H OH PRPP sintetasa Ribosa-5- HO OH Fosfato -O O O=P O CH2 H O O -O O P O P O- H H O- O- 5 fosforribosil 1-pirofosfato HO OH precursor de la síntesis de bases

  8. Biosíntesis de Nucleótidos de purina síntesis de novo Vias Costo energético alto de recuperación Costo energético bajo

  9. Biosíntesis de Nucleótidos de purina De novo Procedencia de cada átomo CO2 respiratorio Aspartato C6C5 N7 Glicina N1 C8 C2 N5, N10-Meteniltetra N3 C4 N 9 hidrofolato N10-Formiltetraribosa-P hidrofolato Amida de la glutamina IMP

  10. Biosíntesis de Nucleótidos de purina 1° paso limitante Glutamina N9 del imidazol 2°paso Glicina C4 , C5 y N7 del imidazol 3°paso Tetrahidrofolato C8 del imidazol 4° paso Glutamina N3 del fenol 5° paso Cierre del anillo imidazol

  11. Biosíntesis de Nucleótidos de purina 6° paso CO2 C6 del fenol 7° paso Aspartato N1 del fenol 8° paso Liberación de fumarato 9° paso Tetrahidrofolato C2 del fenol 10° paso Cierre del fenol IMP

  12. Biosíntesis de Nucleótidos de purina Síntesis de AMP a partir de IMP Ácido inosínico (IMP) + GTP GDP + Pi Aspartato Ácido Adenilosuccínico Ácido Fumárico Ácido Adenílico (AMP)

  13. Biosíntesis de Nucleótidos de purina Síntesis de GMP a partir de IMP Ácido Inosínico (IMP) NAD+ + H2O NADH Ácido Xantílico H2O + ATP + Glutamina (o NH3) AMP + P Pi + Glutamato Ácido Guanílico (GMP)

  14. Biosíntesis de Nucleótidos de purina Gasto energético de novo 7 ATP síntesis del PRPP 2 ATP 2° paso 1 ATP 4° paso 1 ATP 5° paso 1 ATP 7° paso 1 ATP síntesis de AMP o GMP 1 ATP

  15. Biosíntesis de Nucleótidos de purina Gasto energético de recuperación 2 ATP De la síntesis de PRPP 90 % de las purinas libres son Recuperadas y recicladas

  16. Biosíntesis de Nucleótidos de purina Vías de recuperación HGPRTasa Guanina + PRPP GMP + P Pi HGPRTasa Hipoxantina + PRPP IMP + P Pi APRTasa Adenosina + PRPP AMP + P Pi

  17. Biosíntesis de Nucleótidos de purina Síndrome de Lesch – Nyhan HGPRTasa PRPP IMP y GMP + + síntesis de novo Hiperuricemia

  18. Biosíntesis de Nucleótidos de purina Síndrome de Lesch – Nyhan • Síntomas Neurológicos • Espasticidad • Retardo mental • Automutilación • Muerte por falla renal por depósitos • de urato monosódico

  19. Biosíntesis de Nucleótidos de purina Formación de di y tri- fosfatos GMP + ATP GDP + ADP GDP + ATP GTP + ADP AMP + ATP ADP + ADP

  20. Catabolismo de bases púricas 1º paso Adenosina NH2 N N adenosina deaminasa H N N H2O NH3 Ribosa O N HN Inosina H N N Ribosa

  21. Catabolismo de bases púricas 2° paso P Ribosa-1-P Hipoxantina O HN N Inosina nucleósido de purina Fosforilasa N NH

  22. Catabolismo de bases púricas 3° paso H2O + O2 H2O2xantina O N Hipoxantina HN xantina oxidasa O NH NH

  23. Catabolismo de bases púricas 1° pasoguanosina O HN N nucleósido de purina fosforilasa H2N N N P Ribosa-1-P Ribosa O HN N guanina H2N N NH

  24. Catabolismo de bases púricas 2° paso H3N xantina O HN N guanina guanasa O H N NH

  25. Catabolismo de bases púricas Último paso ambas bases xantina H2O + O2 H2O2 ácido úrico O HN HN O xantina O oxidasa H N NH Orina

  26. Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina síntesis de novo Vias Costo energético alto de recuperación Costo energético bajo

  27. Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina N de la glutamina C4 N3 C5 del carbamilo del ácido C del CO2 C2 C6 aspártico N1

  28. Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina De novo 1° paso Glutamina + CO2 + 2 ATP Carbamoil – P 2° paso limitante Carbamoil – P + Aspartato N – carbamoil aspartato 3° paso Cierre del anillo fenol Dihidroorotato

  29. Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina 4° paso oxidación Dihidroorotato + NAD+ Orotato + NADH + H+ 5° paso adición de la ribosa Orotato + PRPP Orotidina 5’monofosfato (OMP) 6° paso descarboxilación OMP Uridina 5’monofosfato + CO2 UMP

  30. Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Aciduría Orótica orotato fosforribosil ácido orótico transferasa OMP orotidilato descarboxilasa OMP UMP

  31. Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Aciduría Orótica • Síntesis de ADN, dificultades en tejidos de rápida proliferación como hematopoyéticos Anemia • de cristales de ácido órótico en la orina, color naranja • Tratamiento con uridina en forma oral

  32. Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Formación de di y tri- fosfatos UMP + ATP UDP + ADP UDP + ATP UTP + ADP

  33. Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Formación de CTP UTP + Glutamina O + ATP HN2 CTPsintetasa O CTP N NH2 R 5 – P –P –P N O N R 5 –P –P -P

  34. Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Gasto energético de novo 4 ATP Síntesis de PRPP 2 ATP 1° paso síntesis de UTP 2 ATP

  35. Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina De recuperación Pirimidina fosforribosil transferasa Orotato + PRPP OMP + P Pi Uracilo + PRPP UMP + P Pi Timina + PRPP TMP + P Pi

  36. Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Gasto energético de recuperación 2 ATP Síntesis de PRPP 2 ATP

  37. Catabolismo de bases pirimídicas 1° paso2° paso Citosina NH3 NH2 ½ O2 NADPH +H+ N H Uracilo O NADP+ H HN H O NH Dihidrouracilo OHO NH HN H H H O H NH

  38. Catabolismo de bases pirimídicas 3° paso COO- H2N CH2 DihidrouraciloC CH2 H2O O NH 4° paso β-Ureidopropionato (N-carbamil-β-alanina) H2O β-alanina H3N+-CH2-CH2-COO- O2 CH3-COO- CO2 + NH3

  39. Catabolismo de bases pirimídicas 1°paso O NADPH + H+ CH3 H N NADP+ O O CH3 NH HN H β-Ureido Timina H isobutirato OHCOO- CH2 2°paso NH H2N C Dihidrotimina H2O H C CH2 O NH

  40. Catabolismo de bases pirimídicas 3°paso β-Ureidoisobutirato H2O H3N+ - CH2 –CH – COO- CO2 + NH3 CH2 β-Aminoisobutírico

  41. Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos ADP dADP GDP dGDP CDP dCDP Ribonucleótido reductasa Tiorredoxina Tiorredoxina Reducida Oxidada Tiorredoxina reductasa NADP+ NADPH

  42. Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos Formación de TMP dUDP dUMP timidilato sintetasa N5-N10-metilen H4-folato dTMP H2-folato O HN CH dihidrofolato N5-N10-metilen reductasa H4-folato O N dR 5-P

  43. Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos Metotrexato: inhibidor de la dihidrofolato reductasa N5-N10-metilen H4-folato formación de dTMP síntesis de ADN Terapia de cancer

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