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Antiinflamatorios no esteroideos, AINES

Antiinflamatorios no esteroideos, AINES. Dra. Carmen Ma Sanchez UCIMED 6 Octubre 2011. Antiinflamatorios Esteroideos o glucocorticoides Analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroideo ( AINES) o drogas tipo aspirina Analgésicos Opioides No opioides ( AINES) o tipo aspirina.

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Antiinflamatorios no esteroideos, AINES

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  1. Antiinflamatorios no esteroideos, AINES Dra. Carmen MaSanchez UCIMED 6 Octubre 2011

  2. Antiinflamatorios • Esteroideos o glucocorticoides • Analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroideo (AINES) o drogas tipo aspirina • Analgésicos • Opioides • No opioides ( AINES) o tipo aspirina.

  3. Repaso

  4. Biosíntesis de los productos del ácido araquidónico

  5. Producción y acción de prostaglandinas y tromboxanes

  6. Propiedades farmacológicas de las PG • PG E: vasodilatadoras. Aumentan secreción de moco de estómago e intestino, inhibe producción de ácido clorhídrico por el estómago. Antagonizan acción de la ADH, inhiben la resorción de cloruro • PGD: vasodilatación y vasoconstricción según dosis y en circulación pulmonar. • PGI2: vasodilatadora y modulador fisiológica del tono vascular oponiéndose a la vasoconstricción. Inhibe la agregación plaquetaria. • PGE y PGI2: inhiben secreción acida gástrica, disminuyen umbral al dolor de los nociceptores. • Tromboxano A2: vasoconstrictor potente, proagregante plaquetario. Es el principal producto del ac. araquidónico en las pks. • PGF y TXA2: contrae, PGE2 relajan útero.

  7. Actividad/Propiedades Producida in variosórganos, (ej, riñón, tracto intestinal Protección y reparación de la mucosa GI Vasodilatadoras Diuresis y natriuresis, aumentaflujosanguíneo renal. Activaciónplaquetaria  agregaciónplaquetaria intravascular contracc del musculoliso en arterias y bronquios agregaciónplaquetaria Vasodilatación liberación de renina en el riñón Prostaglandinas y suactividadfisiológica Prostaglandina PGE2 Thromboxane A2 Prostaciclina (PGI2)

  8. COX-2 COX-1 Sitio Activo Sitio Activo “Bolsa Lateral” Canal hidrofóbico Canal hidrofóbico Estructura de Ciclooxigenasas

  9. Mecanismo de Acción Acido Araquidónico Glucocorticoides (Bloquean la expresiónde ARNm) (–) COX-2 (Inducible) COX-1 (Constitutiva) (–) (–) IECOX2 AINEs Estómago Intestino Riñón Plaquetas • Foco de Inflamación: • Macrófagos • Sinoviocitos • Células endoteliales

  10. La COX1 es constitutiva, no es bloqueada por los glucocorticoides, y está predominantemente promoviendo prostaglandinas: • 1) a nivel gástrico preservando el mucus • gástrico y por lo tanto la integridad de la mucosa del estómago. • 2) a nivel renal provocando vasodilatación permitiendo un buen flujo renal, vasodilatación que inclusive se opone a las fuerzas vasoconstrictoras adrenérgicas en el caso de los hipertensos. • 3) a nivel plaquetario promoviendo su agregación evitando el sangrado excesivo.

  11. COX-2 también interviene en la producción de PGs que tienen funciones en condiciones fisiológicas normales. En los vasos sanguíneos, la COX-2 sería la principal responsable de la producción de prostaciclina (1), vasodilatadora y antiagregante

  12. Antiinflamatorios No Esteroideos

  13. AINES: definición • En general la categoría de los AINES es un grupo heterogéneo de compuestos, con estructuras químicas diferente. A pesar esta diversidad estructural, estas drogas comparten algunas propiedades (efectos terapéuticos y colaterales).

  14. Mecanismo de acción • Las prostaglandinas se liberan siempre que hay daño celular; AAS y los AINES inhiben su síntesis.

  15. Clasificación de los AINES

  16. Clasificación de los AINES

  17. Farmacocinética • Son ácidos absorbidos completamente vía oral. • Concentración pico 1-4 h. • Se ligan a proteínas plasmáticas 95-99% (menor unión el paracetamol) • Se excretan por riñón: filtración o secreción. Tubular. • Vida media (excepto de la aspirina) depende de la farmacocinética. Vida media corta: menos de 6 horas, vida media larga: más de 10 horas. • Tienden a concentrarse en el sitio de la inflamación. • No se recomiendan en enfermedad hepática o renal- farmacodinamia

  18. Vida media de eliminación

  19. Acciones Farmacológicas de los AINES: • Acciónantiinflamatoria: ↓ de lasprostaglandinas (PGE2, PGI2) vasodilatadoras, habrámenosvasodilatación e indirectamente edema. Otrosmecanismos no bienconocidos. • Acciónanalgésica: ↓ producción de prostaglandinas hay menossensibilización a lasterminacionesnociceptivaspara los mediadoresinflamatorios: bradikinina y 5-hidroxidroxitriptamina. Efecto periférico y Central.

  20. Acciones Farmacológicas de los AINES • Acciónantipirética: la fiebrecausadaporfactoresinflamatorios. Son pirogénicas. • Acción antiagregante plaquetaria: por inhibición del tromboxane A2 en las plaquetas, prolonga tiempo de sangría, inhiben agregación plaquetaria. Aspirina es inhibidor irreversible ( 7-12 días). PGI2 se sintetiza en epitelio vascular y podría seguirse produciendo en el endotelio vascular a dosis bajas.

  21. Aspirina acetilaserina 530 de cox 1 y la 516 de COX 2, que impedirá que la enzima se una al acido araquidónico. PKS no tienen capacidad de generar proteínas y por tanto no regenerara ciclooxigenasa.

  22. Acciones Farmacológicas de los AINES • Acción a nivel vascular: Inhibición de síntesis de PGI2, (prostaciclina) y PGE2 que son vasodilatadoras. Disminuyen efecto hipotensor de los bloqueadores beta, IECA, diuréticos entre otros. • Acción uricosúrica:Inhibe el transporte de ácido úrico desde la luz del túbulo renal al espacio intersticial. Solo algunos AINES: salicilatos, fenilbutazona, sulfinpirazona.

  23. Efectos terapéuticos • Antiinflamatorios, analgésicos, antipiréticos, excepto acetaminofén. Alivio sintomático, no detienen el proceso patológico. • Cierre del conducto arterioso, cuando a permanecido abierto. • Dismenorrea primaria. • Mastocitosis sistémica (Pg D2) (severa hipotensión y vasodilatación) • S. Hiperprostaglandinico E2 en lactantes. (hipopotasemia, hiperaldosteronismo, resistencia al efecto presor de la angiotensina II, hiperplasia yuxtaglomerular. • Hipercalcemia humoral en neoplasias.

  24. Efectos terapéuticos • Prevención del cáncer de colon. Suprimen la formación de pólipos (sulindac.) COX2 ?? • Mejora la tolerabilidad de la Niacina (.Flushing mediado por prostaglandinas D2 de pie)l.

  25. Selección de AINES en Cuadros Especiales • Niños: Relación con S. de Reye (uso de aspirina en infecciones virales) • S.Reye: enfermedad grave, mortalidad del 25%, encefalopatía no inflamatoria, infiltración grasa del vísceras principalmente hígado, amonio hasta 3 veces mas alto. Vómitos perdida de conciencia, puede existir hepatomegalia,, elevación de transaminasas, hasta 3 veces, sin ictericia. Puede afectar niños y adolescentes. En menores de un año, hiperventilación, periodos de apnea y convulsiones., . Pueden tener diátesis hemorrágica, insuficiencia renal, hipotensión. 64% de los sobrevivientes quedan con secuelas neurológicas o psiquiátricas.

  26. Selección de AINES en Cuadros Especiales • Embarazadas: No utilizarlos (en animales teratógenos). Prolongación del parto, hemorragia postparto, cierre prematuro del conducto arterioso. • Interacciones medicamentosas: por unión a proteínas: warfarina (además AINES inhiben función plaquetaria), hipoglucemiantes, (tipo sulfonilureas), Metotrexate). • Glucocorticoides y AINES: incrementa el riesgo de úlcera y sangrado GI

  27. Efectos adversos que comparten los inhibidores selectivos y no selectivos de COX -1 y 2

  28. Salicilatos • Salicílico es muy irritante, solo externo. • Derivados para uso sistémico

  29. Derivados del ácido salicílico

  30. Características químicas de Salicilatos • Comparten el núcleo fundamental el acido salicílico • Acido acetilsalicílico. Algunos derivados: acetilsalisilato de lisina (Egalgic) desarrollada para uso parenteral, libera luego el acacetilsalisilico. • Derivados del acido salicílico: salicilato de benzilo, salicilato de sodio (Ramisedan); diflunizal (DUALID); sulfazalazina (Azulfidine); fosfosal; salicilamida. • Otras formulaciones: • Efervescentes-tamponadas que aumentan la velocidad de absorción (alcanzan mas rápido concentraciones plasmáticas), menos irritación. Combinadas con bicarbonato. Producen cierta protección a la mucosa gástrica, pero la alcalinización de la orina por su contenido de bicarbonato hace más rápida su excreción. • Liberación controlada. Absorción más lenta, gradual y concentración plasmática mas sostenida. No tienen valor en dolor agudo. Se liberan en intestino delgado

  31. Tópicas • Diseñadas para tener concentraciones altas en área afectada. Consiguen concentraciones detectables en tejidos articulares pero con menor riesgo de toxicidad. Su aplicación tópica no excluye efectos adversos. Ütil para tendinopatías y tejidos blandos.

  32. SalicilatosAcciones farmacológicas • Analgesia, antiinflamatoria y antipiréticos. A dosis tóxicas piréticos • Respiración y equilibrio acido base: aumento de ventilación y producción de CO2 ( alcalosis respiratoria) por des acoplamiento de la fosforilación oxidativa. Acidosis metabólica por interferencia en metabolismo de CHO • Efectos cardiovasculares: a menos de 100 mg diarios cardioprotectores,, > 3g retención de agua y sodio. Altas dosis pueden producir edema pulmonar no cardiogénico.

  33. SalicilatosAcciones farmacológicas • Efectos gastrointestinales: epigastralgia, náusea, dispepsia, úlceras gástricas, gastritis erosiva, hemorragia GI. • Efectos hepáticos: incremento en las transaminasas, relacionado en pacientes con enfermedades del tejido conectivo. • Efectos uricosúricos: a dosis altas inhibe la reabsorción del ac. úrico (> 5 g) pero es pobremente tolerados . Pequeñas dosis inhibe la secreción del ac. Úrico, interfieren con la acción del probenecid y otros agentes uricosúricos.

  34. SalicilatosAcciones farmacológicas • AASes antiagregante a dosis menores que la analgésica. Dobla el tiempo de sangrado a dosis única de 325 mg. Por acetilación irreversible de COX, con la reducción de TXA2. • Deben evitar la aspirina: pacientes con enf hepática, hemofilia, déficit de vit k hipoprotrombinemia. • Efectos irritantes locales, de células de piel y mucosas. • Efectos metabólicos: Grandes dosis dan hiperglicemia, glicosuria, depletan hígado y músculo de glicógeno.

  35. Farmacocinética • Absorción: VO rápidamente. Principalmente de intestino delgado superior. • Concentración plasmática en menos de 30 min, concentración pico 1 hora. • Cruzan barrera placentaria y hematoencefálica. • Se une 80-90% a proteínas, principalmente la albúmina a concentraciones clínicas. Compite por el sitio de unión en la albumina con tiroxina, triyodotironina penicilina, fenitoína, acido úrico, bilirrubina. • Biotransformación en muchos tejidos pero principalmente en hígado.

  36. Usos terapéuticos • Usos sistémicos • Antipiréticos • Analgesia • A. Reumatoide • Enfermedad inflamatoria intestinal, Mesalaminaes un salicilato con efectos locales, en supositorio, crema y oral por presentación de liberación controlada, que libera su droga en el intestino porción mas inferior. (sulfasalazina, contiene mesalamina). Es pobremente absorbida pero las bacterias en el colon liberan su componente activo

  37. Intoxicación con salicilatos • Crónica: dosis altas por tiempo prolongado. Síntomas: tinitus, mareos, sudoración, náuseas, vómitos, sordera. Puede controlarse al usar dosis bajas. • Aguda: Hiperventilación, fiebre, alcalosis respiratoria, acidosis metabólica, depresión del SNC llevar a coma, colapso cardiovascular e insuficiencia respiratoria. • En niños puede dar acidosis metabólica e hipoglicemia. Tx alcalinizar la orina, hemodiálisis, manejo de fluidos y electrolitos, corrección de la acidosis, fiebre, hipokalemia, deshidratación.

  38. Paraaminofenoles • Paracetamol o acetaminofen deriva de la • Fenacetina (retirada por nefropatía analgésica) • Fenazopiridina por su rápida eliminación renal se usa para prostatitis. • Paracetamol: no es un AINE, no es antiinflamatorio pero si analgésico y antipirético semejante a la AAS pero menos eficaz en dolores inflamatorios.

  39. Se absorbe en intestino delgado, según velocidad del vaciamiento gástrico • Biodisponibilidad del 75-90%. • Cmax a 30-90 min • No se fijan a proteínas excepto en concentraciones tóxicas.

  40. Metabolizado 95% en hígado. 5% vía microsomas en Citocromo 450 en un metabolito muy activo N-acetilbenzoquinoneimida (NAPQI). , en condiciones normales se inactiva con los grupos sulfidrilo del glutatión hepático y eliminado por orina. • En dosis altas las vías se saturan y mayor cantidad se desvía a la vía del citocromo P 450 dando mayor formación del metabolito (NAPQI), la formación del metabolito excede la síntesis de glutatión hepático; el metabolito reacciona directamente con proteínas y enzimas hepáticas a las que inactiva dando necrosis hepática. • Dosis tóxica 10-15 gr/d o 150 mg/kg

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