CONVEGNO ASSOCIAZIONE ITALIANA GAUCHER Star Hotel Excelsior (Bologna) 24-26 Maggio 2013

1. CONVEGNO ASSOCIAZIONE ITALIANA GAUCHERStar Hotel Excelsior (Bologna)24-26 Maggio 2013 Walter Borsini, Firenze • Perchè rivolgersi al neurologo?

2. La Malattia di Gaucher è divisa in 3 tipi basandosisulla presenza o assenza e sulla velocità di progressione delle manifestazioni neurologicheEllen Sidransky, 2004 La Malattia di Gaucher è un continuum di fenotipi alcuni pazienti hanno interessamento neurologico ed altri no.

3. Orphanet J Rare Dis. 2012; 7: 77. Published online 2012 October 9. The French Gaucher’s disease registry: clinical characteristics, complications and treatment of 562 patients Jérôme Stirnemann,1,2,3,4,25Marie Vigan,1,2Dalil Hamroun,5Djazia Heraoui,3,6Linda Rossi-Semerano,7Marc G Berger,8Christian Rose,9Fabrice Camou,10Christine de Roux-Serratrice,11Bernard Grosbois,12Pierre Kaminsky,13Alain Robert,14Catherine Caillaud,3,15Roselyne Froissart,16Thierry Levade,17Agathe Masseau,18Cyril Mignot,3,19,20Frédéric Sedel,3,21Dries Dobbelaere,22Marie T Vanier,23Vassili Valayanopoulos,24Olivier Fain,4Bruno Fantin,2,6Thierry Billette de Villemeur,3,20France Mentré,1,2 and Nadia Belmatoug3,6

4. Problemi neurologici in una casistica olandese 75 patients, age 56 (20-82), 27 patients (36%) had 34 neurological diagnoses. None of these problems was the presenting complaint; they were all incidental findings during follow-up. J Inherit Metab Dis (2008) 31:337–349

5. Peripheral neuropathy in adult type 1 Gaucher disease: a 2-year prospective observational studyMarieke Biegstraaten,1 Eugen Mengel,2 Laszlo Maro ́di,3 Milan Petakov,4 Claus Niederau,5 Pilar Giraldo,6 Derralyn Hughes,7 Mirando Mrsic,8 Atul Mehta,7 Carla E. M. Hollak1 and Ivo N. van Schaik1 Fattori concomitanti in 4 pazienti: gammopatia monoclonale, deficienza vit. B1 e acido folico, diabete, insufficienza renale, alcool, esposizione a tossici in ambiente di lavoro L’ incidenza della neuropatia correla con l’ età e con indici di carenze vitaminiche (aumento della omocisteina e dell’ ac. metilmalonico), non correla con la presenza o meno delle più comuni mutazioni N370S eL444P

6. La Gaucher tipo GD3 si può presentare ad ogni età ed è chiamata la forma neuronopatica giovanile o subacuta-cronica Molto più rara della GD1 (5% dei pazienti Gaucher; un altro 1% dei pazienti presenta la ancora più rara forma GD2, acuta) Di solito non è associata al genotipo comune N370S; la comune mutazione L444p in omo- o eterozigosi è presente in 6 di 10 casi in uno studio (Brain and development 2011) e nel 70% dei casi in un altro (J Inherit Metab Dis 2010) • Esordio dei sintomi neurologici in età giovanile (0.5-19aa) • Il segno clinico caratteristico e più precoce è l’ aprassia oculomotoria (OMA), cioè l’ assenza o il difetto di controllo dei movimenti oculari intenzionali. Alla registrazione elettro-oculografica, aumento di latenza delle saccadi orizzontali , che può comparire anche in assenza di una manifesta aprassia oculomotoria clinicamente rilevabile. • La Epilessia (Mioclonica?) può seguire con esordio tra i 10 e i 40 anni • Compromissione neurologica/cognitiva di grado variabile. Nelle forme severe possono esserci spasticità, atassia, deterioramento mentale e anormalità dei nervi cranici, oltre l’ epilessia, che può essere di tipo parziale o generalizzato (con crisi miocloniche); in alcuni casi sono compresenti calcificazioni valvolari • E’ segnalato che la splenectomia può favorire la comparsa delle manifestazioni più severe del quadro.Anche l’ EEG sembra peggiorare talvolta dopo la splenectomia. La milza appare essere un importante sede di deposito per il glucosylceramide.

7. Neuronopathic Gaucher disease: demographic and clinical features of 131 patients enrolled in the International Collaborative Gaucher Group Neurological Outcomes Subregistry Anna Tylki-Szymanska & Ashok Vellodi & Amal El-Beshlawy & J. Alexander Cole & Edwin Kolodny deglutizione fonazione Epilessia

8. Il trattamento dell’ epilessia nella M. di Gaucher, come in altre condizioni patologiche, richiede un inquadramento clinico/ EEG individuale Farmaci antiepilettici di recente introduzione in commercio in Italia • GABITRIL (tiagabina) • INOVELON (rufinamide) • TOPAMAX (topiramato) • VIMPAT (Lacosamide) • ZONEGRAN (zonisamide) Epileptic Disord. 2012 Jun;14(2):155-8. Gaucher disease: successful treatment of myoclonic status epilepticus with levetiracetam. Vaca GF, Lenz T, Knight EM, Tuxhorn I.Epilepsy Center, Neurological Institute, University Hospitals Case Medical Center, Cleveland, Ohio, USA.

9. Gaucher e Parkinson: come nasce la storia? dal lato delGaucher In 510 tipo1 GD adulti (maschi 45.7%; età media 50 aa ) 11 PD patienti (2.2%). Più spesso maschi, con età media 63 anni. In GD/PD pazienti, è comune la compromissione cognitiva (7/11). Il fenotipo GD non differisce nei due gruppi • . • raripazienti con Gaucher sviluppano sintomi parkinsoniani intorno ai 60 anni. • In una serie di 17 di tali pazienti si trovarono 12 diversi genotipi, includendo soggetti omozigoti ed eterozigoti per la comune mutazione “non-neuronopatica” N370S. • In 4 soggetti lo studio patologico mostrava che nel tessuto cerebrale i livelli di glucosylsphingosina erano normali, mentre erano presenti i corpi di Lewy, cioè gli aggregati di a-synuclein che sono un marker della malattia di Parkinson. Blood Cells Mol Dis. 2013 Mar;50(3):218-21. Phenotype in patients with Gaucher disease and Parkinson disease.Chetrit EB, Alcalay RN, Steiner-Birmanns B, Altarescu G, Phillips M, Elstein D, Zimran A. Gaucher Clinic, Shaare Zedek Medical Center, Jerusalem, affiliated with the Hebrew University - Hadassah Medical School, Ein Karem, Israel. eterogeneità genetica; un ruolo anche per N370S in eterozigos E. Sidransky / Molecular Genetics and Metabolism 83 (2004)

10. Gaucher e Parkinson: come nasce la storia? dal lato del Parkinson E. Sidransky / Molecular Genetics and Metabolism 83 (2004) • Le alterazioni nel gene GBA erano presenti nel 14% dei cervelli di soggetti con diagnosi di Parkinson, (includendo due N370S omozigoti, tre N370S eterozigoti e uno con L444P) e in nessuno dei soggetti senza diagnosi di Parkinson. • Inclusioni di Lewy (alfa-synucleina) nel 62% dei soggetti con mutazioni GBA. • La frequenza delle mutazioni GBA nei soggetti con Parkinson potrebbe esseremaggiore di quella di altri geni sicuramente associati al Parkinson, come Parkin e a-synuclein . • E. Sidransky / Molecular Genetics and Metabolism 83 (2004) 10 pazienti con omozigosi, eterozigosi composta o alleli ricombinanti su 1000 soggetti screenati (1%) Il fenotipo era simile nei pazienti con una, due mutazioni o con mutazioni complesse del gene GBA Human Molecular Genetics, 2011, Vol. 20, No. 1 Advance Access published on October 14, 2010Large-scale screening of the Gaucher’s disease-related glucocerebrosidase gene in Europeans with Parkinson’s disease 202–210 Suzanne Lesage1,2,3, Mathieu Anheim1,2,3,4,5, Christel Condroyer1,2,3, Pierre Pollak6, Franck Durif7, Ce ́line Dupuits1,2,3, Franc ̧ois Viallet8, Ebba Lohmann1,2,3, Jean-Christophe Corvol1,2,3,5, Aure ́lieHonore ́1,2,3, SophieRivaud1,2,3, MarieVidailhet1,2,3, Alexandra Dürr1,2,3,4,5 and Alexis Brice1,2,3,4,5,∗ for the French Parkinson’s Disease Genetics Study Group

12. Review Alpha-synuclein: from secretion to dysfunction and death O Marques1 and TF Outeiro*,1,2,3

14. Conclusioni

15. Perchè il Neurologo ? • Le manifestazioni neurologiche in età giovanile (20 anni) all’ esordio della malattia di Gaucher (1-3) sono in effetti rare; • Diventano però assai più frequenti nel corso del follow up: fino al 36% dei soggetti a 50 anni. • Si riconoscono almeno tre scenari che vanno tenuti distinti per meccanismi patologici , prognosi e approccio terapeutico, • Il primo scenario, il più comune, è quello delle complicanze neurologiche secondarie alla patologia osteovertebrale e/o ematologica, come le neuropatie o gli episodi confusionali cerebrali • L’ emicrania potrebbe essere più frequente che nella popolazione generale, ma il suo meccanismo non è ben chiarito • Il secondo scenario è quello rarissimo del GD 3, la forma neuronopatica, con aprassia oculomotoria, epilessia, e nelle forme più severe atassia edeterioramento cognitivo • Il terzo scenario, tardivo e raro, è quello dei pazienti Gaucher non neuronopatici che sviluppano tardivamente un Parkinson • Il neurologo può aiutare in ogni singolo caso a capire il perchè dell’ interessamento del sistema nervoso, e a indirizzare il trattamento

16. Un link inaspettato • Le conoscenze acquisite nella cura e nello studio delle malattie rare aiutano a comprendere cosa succede in malattie molto più comuni. • E’ quello che in breve vi ho raccontato nella storia del Link tra Gaucher e Parkinson; • E’ probabile che i neurologi, che si occupano quotidianamente di Parkinson, cominceranno a interessarsi sempre di più alla Malattia di Gaucher, come sto facendo io. • Tra ciò che è raro e ciò che è comune, ci sono più steccati nella nostra testa che in natura

17. GraziE in particolare a Fernanda Torquati Silvia Linari Silvia Ramat Amelia Morrone