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Modèles animaux en psychiatrie

I nserm Institut national de la santé et de la recherche médicale. Marika NOSTEN-BERTRAND. Modèles animaux en psychiatrie. Master « Biologie Intégrative et physiologie » Unité d’Enseignement « Comportement normal et pathologique ». Psychiatrie et modèles animaux. Plan.

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Modèles animaux en psychiatrie

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  1. Inserm Institut national de la santé et de la recherche médicale Marika NOSTEN-BERTRAND Modèles animaux en psychiatrie Master « Biologie Intégrative et physiologie » Unité d’Enseignement « Comportement normal et pathologique »

  2. Psychiatrie et modèles animaux Plan • I- INTRO (définition, validité, spécificité de la psychiatrie) • Modèles animaux et Psychiatrie, H Verdoux et M Bourgeois, Monographies de l’ANPP, 1991, vol 5. • Psychiatric Genetics: search for phenotypes. Leboyer et al., TINS 21-3, 1998, 102-5. • I - De la souris à la Psychiatrie: • Invalidation du transporteur de la dopamine (DAT) • II - De la clinique à la souris: • Latéralisation comportementale • Anxiété • III - Conclusions

  3. Catégorisations selon le but recherché: Validité: Modèles Homologues Identité étiologique de construction Isomorphes Identité phénoménologique d’aspect (face valitity) Prédictifs Identification de thérapies prédictive (screening tests) Modèles animaux Définition: « Compromis expérimental dans lequel un système expérimental simple est utilisé pour représenter un système beaucoup plus complexe et moins immédiatement accessible: l’animal pour représenter le patient, la coupe tissulaire pour le cerveau, … ». (Verdoux et Bourgeois, 1991) « Un modèle est valide quand il mesure ce qu’il prétend mesurer » Soubrié et Simon, 1989 Modèles animaux en psychiatrie?

  4. Modèles animaux de quelle maladie psychiatrique (schizophrénie, autisme, TOC,…)  ? Les maladies Psychiatriques • Absence de marqueur biologique spécifique Nosographie: critère diagnostique clinique (échelles d ’entretiens standardisées) => bonne fidélité, mais quelle validité étiopathologique ? Leboyer et al, TINS, 1998

  5. … < 1990 Modèles prédictifs Porsolt swim test PST (nage forcée) Test de suspension (tail suspension TST) • Antidepressants: • Immobility  • Antidepressants: • Inactivity  • Swimming • Climbing 

  6. Psychiatrie et modèles animaux 1990 … De la pharmacologie à la neuropsychiatrie génétique des modèles prédictifs aux modèles étiologiques Génétique Séquençage du génome, génétique moléculaire, Mutagénèse aléatoire, dirigée, etc… 2) Psychiatrie

  7. Nouvelles approches phénotypiques • Chez les patients • “Symptômes candidats” • Composants du phénotype • qui ont une bonne «validité génétique» • ressemblance intra-familiale • identifient formes cliniques homogènes • augmente le risque familial • mode de transmission génétique • Associé à des gènes candidats • Chez les apparentés non-atteints • “ Endophénotypes ” • Marqueurs Biologique/cognitif/ • Electrophysiologique d’une • vulnérabilité génétique sous-jacente • plus fréquent chez les apparentés • indépendant de l’état • stable • mode de transmission génétique • associé à des gènes candidats Exemples: Troubles de la latéralisation Déficits sensoriels… • Trans-nosographique • Accessible à la modélisation animal Leboyer et al, TINS, 1998

  8. Assessing the Validity of an Animal Model of Deficient Sensorimotor gating in Schizophrenic Patients Exemple d’un « endophenotype » Prepulse Inhibition (PPI) 1-Face validity: Are the eliciting stimuli and response patterns of PPI similar across species? 2-Predictive validity: Can this model be used as a sensitive and specific screen of antipsychotic potency 3- Construct validity: does the model satisfy construct validity in a neurochemical domain? Swerdlow et al., 1994

  9. Activité locomotrice Activité Comportement d ’exploration Interactions sociales Anxiété Dépendance / addiction Apprentissage / mémoire ... Prise alimentaire, poids... Modèle souris Pauvreté du registre comportemental chez la souris

  10. Psychiatrie et modèles animaux Plan • I- INTRO (définition, validité, spécificité de la psychiatrie) • I - De la Souris à la Psychiatrie: • Invalidation du transporteur de la dopamine (DAT) • DAT-KO et toxicomanie • DAT-KO et ADHD • DAT-KO et plasticité • II - De la clinique à la souris: • Latéralisation comportementale • Anxiété • III - Conclusions

  11. Acc Dopamine and ... • 1- Addiction • Morphine • Cocaine • Nicotine • THC • Alcohol DA • 2- Schizophrenia • Neuroleptics: DA antagonists • Advers effects of DA agonists • 3- ADHD (Attention deficit and hyperactivity disorders) • DA receptor agonists...

  12. SOURIS MUTANTES POUR LE TRANSPORTEUR DE LA DOPAMINE (DAT) DAT = principal processus d’inactivation et de recyclage de la DA DAT DAT D1, D2 : récepteurs D1 et D2 de la dopamine ; DA : dopamine ; DAT : transporteur plasmique de la dopamine ; Dyn : pré-prodynorphyne ; SP : substance P ; TH : tyrosine hydroxylase ; tyr : tyrosine ; PPA : pré-proenképhaline A. D'après Giros (1996). (Giros et al., 1996)

  13. SOURIS MUTANTES POUR LE TRANSPORTEUR DE LA DOPAMINE (DAT) Et toxicomanie ? DAT: cible de la cocaïne • Modèles de toxicomanie chez la souris: • Auto-administration • Préférence de place conditionnée • Sensibilisation

  14. Autoadministration de cocaïne (iv) DAT(+/+) DAT(-/-) 20 20 15 15 Nombre d ’injections Nombre d ’injections 10 10 5 5 0 0 20 40 60 80 20 40 60 80 Temps (min) Temps (min) Rocha et al., 1998

  15. Préférence de Place Conditionnée Score (s) Sora et al., 1998

  16. Cocaine (-/-) N Accumbens Cocaine (+/+) Saline (-/-) Saline (+/+) * * * # * # # # # 0 60 120 180 time after treatment (min) Mesure de la dopamine libérée par microdialyse in vivo Carboni et al., 2001

  17. SOURIS MUTANTES POUR LE TRANSPORTEUR DE LA DOPAMINE (DAT) Et toxicomanie… • Rôle de la dopamine dans les effets renforçants de la cocaïne • Rôle spécifique du Nac • Modèle d’étude des mécanismes de compensation moléculaire

  18. SOURIS MUTANTES POUR LE TRANSPORTEUR DE LA DOPAMINE (DAT) Et ADHD (Attention Deficit and hyperactivity disorder) ?

  19. 400 DAT(+/-) * * 300 DAT(-/-) * Beam breaks 200 * * * * * 100 * 0 0 20 60 100 140 180 Time (min) SPONTANEOUS LOCOMOTION OF DAT(-/-) MICE WT

  20. WT Effet paradoxal calmant du méthylphénydate (ritaline) KO D’après Gainetdinov et al, Science 2000

  21. DAT-KO model animal d’ADHD ? DAT-KO mice Hyper dopaminiergie constitutive et Hyperactivité locomotrice • Hyperactivité : locomotion, redressements, stéréotypies,… • Exacerbée par la nouveauté • Pas d’habituation; pas d’adaptation • Effets « calmant » des psychostimulants (methylphenidate, amphetamine, cocaine) • Rôle de la transmission sérotoninergique Gainetdinov et al., 1999

  22. SOURIS MUTANTES POUR LE TRANSPORTEUR DE LA DOPAMINE (DAT) Et Plasiticité ?

  23. LEARNING PHASE • Duration : 1 min 30 sec ; • J1 = 1 trial, 2 trials per day (5-7 days) • Variables : • Inactivity (s) • Speed (cm/min) • Latency (s) • Distance (cm) • N successful trials/total • PROBE TEST • Duration : 1 min • Variables : • Distance (%) in the 4 quadrants • Annulus crossings SPATIAL VERSION Plateform : fixed position CUED VERSION Plateform : variable position MORRIS WATER MAZE

  24. MORRIS WATER MAZE - SPATIAL VERSION ACQUISITION TRIALS PROBE TRIAL Distance (cm) Distance (%) Quadrants Successful trials (proportion) Annulus crossings Days Platforms

  25. MORRIS WATER MAZE - REVERSAL LEARNING ACQUISITION TRIALS PROBE TRIAL Distance (cm) Distance (%) Quadrants Successful trials (proportion) Annulus crossings Days Platforms

  26. MORRIS WATER MAZE : CUED VERSION SPONTANEOUS HALOPERIDOL (0,075 mg/kg) Distance (cm) Distance (cm) Distance (cm) Successful trials (proportion) Successful trials (proportion) Successful trails (proportion) Days Days

  27. DAT-KO mice and cognitive functions Morris Water maze • Delayed spatial learning and normal spatial memory • Deficit in the reversal learning • Deficit in the cued version  Reversible by haloperidol Other tests • Radial maze:  perseverative errors (Gainetdinov, 1999) • Open field:  repeated motor sequences, non focal (Ralph, 2001) • Social interactions: limited behavioural repertoir (Rodriguiz, 2003) Hyperdopaminergia: loss of behavioural flexibility

  28. Synaptic plasticity • 8 WT et 11 KO • Hippocampus slices (400 µm) • Stimulation of the Schaffer collaterals • Extracellular recordings form the pyramidal CA1 cells

  29. Long-term depression: LTD LFS (2 Hz)  Deficit LTD in DAT-KO mice

  30. 120 100 80 Moy dernier 1/4h 60 40 20 0 WT KO Génotype LTD with haloperidol (1µM) Last 15 min LFS (2 Hz)  LTD Deficit is reversible by haloperidol

  31. SOURIS MUTANTES POUR LE TRANSPORTEUR DE LA DOPAMINE (DAT) Et Plasiticité ? Hyperdopaminergia Behavioural flexibility Synaptic plasticity Mental rigidity, perseveration and Inabiblity to adapt behaviours to context Schizophrenia, ADHD, Parkinson’s disease, …

  32. Souris DAT-KO Conclusions  Neurobiologie: Interaction DA / autres systèmes...  Psychiatrie clinique: Endophénotypes potentiels  Génétique: Traits complexes Multigénique, hétérogénéité génétique Effet d’apistasie

  33. Psychiatrie et modèles animaux Plan • I- INTRO (définition, validité, spécificité de la psychiatrie • I - De la Génétique à la Psychiatrie: • Invalidation du transporteur de la dopamine (DAT) • II - De la clinique à la souris: • Latéralisation comportementale • Anxiété • III - Conclusions

  34. Latéralisation et PsychiatrieSchizophrénie, Dyslexie, Maladie maniaco-dépressive, Autisme... •  Consensus:défauts de la latéralisation • Comportemental / Cognitive • Neuro-anatomique • Neuro-physiologique / Biochimique… • Débat • 1/ Nature du défaut : • Latéralisation: Droite vs. Gauche • Atypique, mixte, • Ambiguë… • 2/ Rôle de la latéralisation dans l’étiologie : • Origine ou épiphénomène ?

  35. Latéralisation et Psychiatrie Axe transversal de U-513 NEP 1- Etudes cliniques: • Endophénotype: caractérisation des populations (atteints, apparentés…) 2 - Etudes chez la souris: • Recherche de marqueurs phénotypiques: - Latéralisation comportementale - Asymétrie inter-hémisphérique - moléculaire - imagerie cérébrale fonctionnelle • Identification de facteurs génétiques: - Cartographie QTL (lignées RI, RC, F2...) - Identification de gènes candidats

  36. Variables : • Direction de latéralisation : nombre de prises effectuées avec la patte droite • Degré de latéralisation : x D-G x • 3 classes : H (D-G ≥ 46) ; L (D-G ≤ 30) et M (32 ≤ D-G ≤ 44) PREFERENCE DE PATTE DE COLLINS D'après Bulman-Fleming et al., (1997). • Souris privée de nourriture 24 heures avant d'être testée. • 50 prises de nourriture.

  37. Selection directionnelle pour le degré de latéralisation

  38. Médiane x D-G x LIGNEES CONSANGUINES SAUVAGES Degré de latéralisation

  39. DEGRE DE LATERALISATION B6 F1 D2 WT HT KO Morice et al., 2005

  40. Chez la souris  Recherche de marqueurs anatomiques, biochimiques de la latéralisation comportementale  Tester l ’hypothèse d ’un lien fonctionnel entre anomalie de la latéralisation et trouble cognitif Chez l’homme  Candidats potentiels dans la recherche des facteurs de susceptibilité génétique des troubles psychiatriques CONCLUSIONS • Analyse de QTLs dansx D-G x  identifier des gènes • Hyperactivité dopaminergique :  du degré de latéralisation • Degré de latéralisation : phénotype d’intérêt dans l’analyse génétique

  41. Subjective manifestations: A heightened sense of awareness to a deep fear of impending disaster and death Objective manifestations: Racing heart Avoidance behavior and signs of restlessness Heightened responsiveness Palpitations Tremor Sweating Increased blood pressure Dry mouth Desire to run or escape Anxiety Anxiety disorders: panic disorder, obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, social phobia, specific phobias, generalized anxiety disorder

  42. Behavioral anxiety-like tests for mice • Unconditioned • Elevated plus-maze / O-maze • Open field activity • Dark-light box • Acoustic startle response • Conditioned • Fear-potentiated startle effect

  43. O-maze Elevated plus-maze

  44. Light-dark box test

  45. Open-field test

  46. A/J C3H/HeJ C57BL/6J DBA/2J FVB/NJ 129S6/SvEvTac Male mice, 8 w old 15/strain for dissections 10/strain for behaviors Inbred mouse strains for behavior and brain dissectionsGlyoxalase 1 and glutathione reductase 1 regulate anxiety in mice, Hovatta et al., Nature Octobre 2005.

  47. dark periphery gray light center Results from behavioral testing

  48. Dissected brain regions • Amygdala • BNST (Bed nucleus stria terminalis) • Cingulate cx • Hippocampus • Hypothalamus • PAG (Periaqueductal grey) • Pituitary gland

  49. Chipping MG_U74Av2 arrays from Affymetrix 6 mouse strains, 7 brain regions, 2 replicates 84 chips

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