Eric Pujade-Lauraine Hôpitaux Universitaires Paris Centre Site Hôtel-Dieu Paris, France

1. Eric Pujade-LauraineHôpitaux Universitaires Paris CentreSite Hôtel-Dieu Paris, France Budoucnost léčby ovariálního karcinomu: přehled probíhajících a připravovaných studií

2. Otevřené otázky týkající se Avastinu v primární linii Jaká je optimální délka léčby ovariálního karcinomu Avastinem v primární linii? Lze Avastin kombinovat s jiným režimy chemoterapie? • paklitaxel týdně • intraperitoneální chemoterapie • neoadjuvantní léčba Může být Avastin použit k léčbě rekurentního ovariálního karcinomu? Probíhají a plánované studie byla postaveny tak, aby na tyto otázky odpověděly

3. Jaká je optimální délka léčby ovariálního karcinomu Avastinem v primární linii? AGO-OVAR 17: randomizovaná studie fáze III ROSiA

4. ROSiA (MO22923, NCT01239732): náhled na délku léčby Avastinem Karboplatina ≥5 AUC každé 3 týdny + Paků 175mg/m2každé 3 týdny nebo 80mg/m2týdně 4–8 cyklů + Avastin7,5 nebo 15mg/kg každé 3 týdny, až 36 cyklů Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů FIGO stádium I–IIa s vysokým rizikem nebostádium IIb–IV (n=1000) Nemocné budou pokračovat v monoterapii Avastinem i po přerušení nebo dokončení chemoterapie Dosud zařazeno: 839 (k 30.1.2012) Hlavní řešitel: Amit Oza

5. AGO-OVAR 17 (NCT01462890): chemoterapie plus Avastin do progrese nebo maximálně 15 měsíců vs maximálně 30 měsíců v primární léčbě ovariálního karcinomu Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů FIGO stádium IIb–IV (mikro- nebo makroskopicky)(n=796) Karboplatina AUC5 Paklitaxel 175 mg/m2 Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny 15 měsíců Karboplatina AUC5 Paklitaxel 175 mg/m2 Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny 30 měsíců CP 6 cyklů Primární cíl: přežití bez progrese (PFS) Sekundární cíle: četnost odpovědí, celkové přežití (OS), kvalita života, bezpečnost a snášenlivost Dosud zařazeno: 75 (únor 2012) Hlavní řešitel: Jacobus Pfisterer

6. Avastin po předchozí neoadjuvantní chemoterapii následované operací ROSiA

7. ROSiA (MO22923, NCT01239732): insight into whether Avastin be used following neoadjuvant chemotherapy Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů FIGO stádium(n≈100) Chemoterapie+ Avastin Chemoterapie Operace lze zařadit i nemocné, které dostaly neoadjuvantní chemoterapii, Avastin je však podáván pouze pooeračně Hlavní řešitel: Amit Oza

8. Může být Avastin podáván v kombinaci s týdenním režimem paklitaxelu? Studie fáze II OCTAVIA Randomizovaná studie fáze III GOG-0262

9. OCTAVIA (NCT00937560): schéma studie Nově diagnostikovaný epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů stádia I–IIa (stupeň 3 nebo světlebuněčný) nebo IIb–IV (všechny stupně) (n=189) Karboplatina AUC6 každé 3 týdny, 6–8 cyklů Paklitaxel 80mg/m2 dev 1, 8, 15, 6–8 cyklů Léčba Avastinem celkem 12 měsíců Vstupní kritéria nastavena tak, aby byla zařazena podobná populace jako ve studii ICON7 Primární cíl: Přežití bez progrese (PFS) (dle RECIST) Sekundární cíle: • četnost odpovědí, trvání odpovědi • celkové přežití (OS) • doba do progrese CA-125 • bezpečnost (NCI CTCAE v 3.0) Hlavní řešitel: Antonio Gonzalez-Martin Gonzalez-Martin, et al. EJC Suppl 2011 (abstract 8002 and associated presentation)

10. OCTAVIA: expozice lékům 90% pacientek mělo ≥6 cyklůkarboplatiny a týdenního paklitaxelu • aU 13 nemocných (7%) při toxicitě nahrazena karboplatina cisplatinou • bJedna pacientka nebyla léčena Avastinem (pro toxicitu léčba ukončena po prvním cyklu chemoterapie zahájené <28 dní po operaci) • cAvastin nepodán v prvním cyklu, pokud byla chemoterapie zahájena <28 dní po opersci Gonzalez-Martin, et al. EJC Suppl 2011(abstract 8002 and associated presentation)

11. OCTAVIA: nežádoucí příhody stupně 3/4 1. Gonzalez-Martin, et al. EJC Suppl 2011(abstract 8002 and associated presentation); 2. Katsumata, et al. Lancet 2009 *37% nemocných mělo G-CSF 26% transfuzi krve

12. OCTAVIA: závěry • Dle časných výsledků studie OCTAVIA je kombinace Avastinu s týdenním režimem paklitaxelu a karboplatinou je možná, režim je dobře snášen • Konečná data o účinnosti bezpečnosti celého období léčby budou prezentována v roce 2012 Gonzalez-Martin, et al. EJC Suppl 2011(abstract 8002 and associated presentation)

13. GOG-0262 (NCT01167712): Paklitaxel týdně vs každé 3 týdny ± Avastin do progrese nemoci RANDOMIZ A C E Karboplatina Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů FIGO stádium III neboIV se suboptimální cytoredukcí (n=625) PD Paklitaxel každé 3 týdny Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny Karboplatina PD Paklitaxel týdně Avastin 15mg/kg každé 3 týdny CP 6 cyklů Pacientky v obou ramenech si před randomizací mohou zvolit, zda kromě chemoterapie budou léčeny i Avastinem Primární cíl: přežití bez progrese (PFS) Sekundární cíle: celkové přežití (OS), četnost odpovědí, toxicita, translační výzkum, kvalita života Dosud zařazeno: 652 (29.1.2012) Hlavní řešitel: John K. Chan

14. GOG-0262 rovněž poskytne informace o neoadjuvantní léčbě Avastinem Intervalová cytoreduktivní operace Karboplatina/Paklitaxel Avastin 15mg/kg každé 3 týdny PD Cyklus 1 2 3 4 5 6 Protokol umožnuje použití Avastinu jako součásti neoadjuvantního režimu a následnou cytoreduktivní operací za předpokladu, že o této léčbě je rozhodnuto ještě pře zařazením a randomizací nemocné. K potvrzení diagnózy je nutná biopsie („core needle“)

15. Může byt Avastin podán v kombinaci s intraperitoneální chemoterapií? Randomizovaná studie fáze III GOG-0252

16. GOG-0252 (NCT00951496): intravenózní vs intraperitoneální chemoterapie v primární léčbě ovariálního karcinomu Karboplatina AUC6 i.v. den 1 každé 3 týdny Paklitaxel 80mg/m2 i.v. den 1, 8, 15 Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů FIGO stádia III–IV se suboptimální cytoredukcí (n=1 500) Avastin 15mg/kg každé 3 týdny Karboplatina AUC6 i.p. den 1 každé 3 týdny Paklitaxel 80 mg/m2 i.v. den 1, 8, 15 Avastin 15mg/kg každé 3 týdny Paklitaxel 135 mg/m2 i.v. den 1 každé 3 týdny Cisplatina 75 mg/m2i.p. den 2 každé 3 týdny Paklitaxel 60 mg/m2i.p. den 8 Avastin 15mg/kg každé 3 týdny Primární cíl: přežití bez progrese (PFS) Sekundární cíle: celkové přežití (OS), bezpečnost, kvalita života, výsledky dle hodnocení pacientek, příčiny časného ukončení Náběr ukončen, zařazeno 1 560 pacientek Celkem: 21 cyklů Hlavní řešitel: Joan L. Walker

17. Které studie hodnotí Avastin u rekurentního ovariálního karcinomu citlivého k platině? Randomizovaná studie fáze III OCEANS Randomizovaná studie fáze III GOG-0213

18. OCEANS: východiska Avastin: aktivita v monoterapii u rekurentního ovariálního nádoru (jednoramenné studie)1,2 Karboplatina (C) + gemcitabin (G): studie fáze III AGO/NCIC/EORTC u onemocní citlivého k platině3 1. Burger, et al. JCO 2007; 2. Cannistra, et al. JCO 20073. Pfisterer, et al. JCO 2006

19. OCEANS (NCT00434642): studie fáze III s karboplatinou a gemcitabinem ± Avastinem u rekurentního ovariálního karcinomu citlivého k platině RANDOMIZ A C E Karboplatina AUC4 • Rekurentní ovariální karcinom citlivý k platině • Měřitelné onemocnění • Jeden předchozí režim chemoterapie • Bez předchozí léčby Avastinem • ECOG 0/1 • (n=484) Gemcitabin 1 000 mg/m2den 1, 8 každé 3 týdny Placebo každé 3 týdny Karboplatina AUC4 Gemcitabine 1,000mg/m2den 1, 8 každé 3 týdny Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny CG 6 (až 10) cyklů Stratifikační faktory: • Interval bez platiny (6–12 vs >12 měsíců) • Cytoreduktivní operace při rekurenci (ano vs ne) • primární cíl: přežití bez progrese (PFS) Aghajanian, et al. ASCO 2011

20. OCEANS: dobře vyvážení vstupní charakteristiky Aghajanian, et al. ASCO 2011

21. OCEANS: významně delší přežití bez progrese (PFS) při léčbě Avastinem ve srovnání se standardní chemoterapií 1,0 0,8 0,6 Pravděpodobnost přežití bez progrese 0,4 0,2 0 0 6 12 18 24 30 Doba (měsíce) Počet v rizikuCG + Av15 242 203 92 33 11 0CG + Pl 242 177 45 11 3 0 Aghajanian, et al. ASCO 2011

22. OCEANS: benefit přežití bez progrese při pokračující léčbě Avastinem ve všech podskupinách 0,2 0,5 1 2 5 HR Aghajanian, et al. ASCO 2011 Aghajanian, et al. EMCC 2011

23. OCEANS: významně vyšší četnost odpovědí při léčbě Avastinem ve srovnání se standardní chemoterapií 100 80 60 40 20 0 Pacientky (%) CG + Pl → Pl CG + Av15 → Av15 Aghajanian, et al. ASCO 2011

24. OCEANS: zvlášť sledované nežádoucí příhody Aghajanian, et al. ASCO 2011 aDvě gastrointestinální perforace 69 dní po posledním podání Avastinu

25. OCEANS: závěry Karboplatina/gemcitabine + Avastin následována Avastinem v monoterapii do progrese poskytuje u rekurentního ovariálního karcinomu citlivého k platině klinicky smysluplný benefit ve srovnání se samotnou chemoterapií • delší přežití bez progrese: poměr rizik 0,484 (p<0,0001); medián 8,4 → 12,4 měsíce • vyšší četnost odpovědí, delší trvání odpovědi Data o bezpečnosti jsou konsistentní se známým profile bezpečnosti Avastinu • žádné gastrointestinální perforace nebo nové bezpečnostní signály Tento režim může být považován za novou možnost léčby rekurentního ovariálního karcinomu citlivého k platině

26. Rozšíření našich znalostí u rekurentního onemocnění: GOG-0213 (NCT00565851) Předléčený epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů citlivý k platině(n=660) Karboplatina AUC5 každé 3 týdny Paklitaxel 175 mg/m2 každé 3 týdny R Karboplatina AUC5 každé 3 týdny Kandidátka operace Be Paklitaxel 175 mg/m2 každé 3 týdny PD Avastin 15 mg/kg Ano R Operace Bez operace Hlavní řešitel: Robert L. Coleman Cíle • Primární: celkové přežití (sekundární cytoredukce ano/ne), celkové přežití (Avastin ano/ne) • Sekundární: přežití bez progrese, hypersenzitivita, kvalita života, translační výzkum Stratifikace: doba do rekurence Ukončeno zařazování pro hodnocení Avastinu, zařazeno 681 nemocných (zařazování pro hodnocení operace pokračuje)

27. Které studie hodnotí Avastin u rekurentního ovariálního karcinomu resistentního na platinu? AURELIA

28. GINECO/GCIG AURELIA (NCT00976911): první studie fáze III s Avastinem u ovariálního karcinomu resistentního na platinu Progrese Dle volby řešitele Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny nebo standardní léčba Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů s relapsem za <6 měsíců po léčbě režimem s platinou (n=360) Chemoterapie samotná* (physician’s choice) Chemoterapie* (dle volby řešitele) +Avastin 10 mg/kg každé 2 týdny nebo15 mg/kg každé 3 týdny Standardní léčba Progrese Primární cíl: přežití bez progrese (PFS) Sekundární cíle: četnost odpovědí (RECIST a/nebo CA125), interval bez biologické progrese, celkové přežití (OS), kvalita života, bezpečnost Zařazeno 361 pacientek, zařazování ukončeno *Paklitaxel 80 mg/m2 týdně nebo topotecan4 mg/m2 den 1, 8 a15 každé 4 týdny nebo 1,25mg/kg den 1–5 každé 3 týdnynebo pegylovaný liposomální doxorubicin 40mg/m2 každé 4 týdnyHlavní řešitel: Eric Pujade-Lauraine

29. Existují studie hodnotící Avastin v léčbě nemocných s rekurentním ovariálním karcinomem, které již byly léčeny Avastinem v primární linii? Randomizovaná studie fáze III MITO-16/MaNGO OV-2

30. MITO-16/MaNGO OV-2: Avastin plus chemoterapie při progresi po léčbě Avastinem plus chemoterapií v primární linii Karboplatina Pegylovaný liposomální doxorubicin nebo gemcitabin nebo paklitaxel Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů stádia IIIB–IV s progresí nebo rekurencí nejméně 6 měsíců po úvodní léčběchemoterapií plus Avastinem (n≈400) 1:1 Karboplatina Pegylovaný liposomální doxorubicin nebo gemcitabin nebo paklitaxel PD Avastin 10 mg/kg každé 2 týdny nebo 15 mg/kg každé 3 týdny • Primární cíl: přežití bez progrese (PFS) • Sekundární cíl: celkové přežití (OS) • Zapojeno 60 italských center a další evropeké skupiny (ENGOT) (sponzor: INT Neapol) Hlavní řešitel: Sandro Pignata, Nicoletta Colombo

31. Hodnocení Avastinu u ovariálního karcinomu pokračuje GOG-0262Data o účinnosti a bezpečnosti OCTAVIAKonečná data o bezpečnosti (přihlášeno na ASCO 2012) OCTAVIA přežití bez progrese ICON 7Konečné hodnocení celkového přežití GOG-0252přežití bez progrese 2012 2013 2014 AURELIApřežití bez progrese (přihlášeno na ASCO 2012) AURELIA OCEANS GOG-0213Data o účinnosti a bezpečnosti Konečné hodnocení celkového přežití AURELIAkvalita života Avastin v primární léčbě Avastin při rekurenci

32. Závěry Velké probíhající a plánované studie přinesou v několika letech nová data, která rozšíří naše znalosti Tyto studie odpoví na současné otázky a poskytnou další vodítka k optimálnímu použití Avastinu při léčbě nově zjištěného nebo rekurentního ovariálního karcinomu Na základě dosud známých výsledků by Avastin v dávce 15mg/kg každé 3 týdny měl být používán k primární léčbě v kombinaci s chemoterapií a následně v monoterapii do progrese nemoci nebo maximálně po dobu 15 měsíců u žen s ovariálním karcinomem s residuálním nádorem