Módulo 2 Estadística aplicada a la Investigación Clínica en Hematología

2. Módulo 2 Estadística aplicada a la Investigación Clínica en Hematología Coordinadores: Dra. Cristina Fernández y Dr. Raúl Córdoba

3. Módulo 2 Estadística aplicada a la Investigación Clínica en Hematología Seminario presencial (2 días) • Contenidos • A Estadística aplicada a la IC • - Tipología de estudios • - Bases metodológicas • Utilidad variables de análisis • Gestión de datos • Interpretación resultados • B Bases para el análisis económico de resultados Conceptos básicos (on line) Metodología Revisión de casos prácticos

4. Módulo 2 Variables estadísticas en Hematología Dr. Raúl Córdoba

5. H0: m1 = m2 … esto no va a ser una charla más de estadística en la que no me voy a enterar de nada…

6. AGENDA • Conceptos básicos de estadística • Estadística aplicada a la Investigación Clínica en Hematología • Utilidad de las variables estadísticas en la evaluación de nuevos medicamentos • Validez de las variables surrogadas en Hematología

7. Introducción a la Estadística

8. Definición de estadística • La palabra “estadística” tiene varios significados: • Datos contenidos en un registro • Características calculadas para un grupo de datos. • Ej. media de la muestra. • Metodología estadística, técnicas y procedimientos relacionados con el diseño de experimentos y con la recogida, organización y análisis de la información en un grupo de datos (muestra) para hacer extrapolación en la población

9. ¿Por qué es necesario tener conocimientos básicos en estadística? • Es esencial para personas que hacen investigación para diseñar bien los estudios • Útil para interpretar los resultados de una investigación • Hacer una presentación efectiva de los resultados Para un hematólogo poder tomar decisiones en la evaluación de nuevos medicamentos

10. ¿Qué tipos de análisis estadísticos tenemos? 1. Estadística descriptiva se encarga de la enumeración, organización y representación gráfica de los datos 2. Estadística inferencial se encarga de obtener conclusiones trabajando con parte de la información (muestra) y generalizando a la población

11. Análisis estadísticos: Estadística inferencial - El objetivo de la estadística inferencial es extrapolar los parámetros de la población basado en la información obtenida de la muestra. - Podemos hacerlo: 1. Estimación Ej. estimando la prevalencia de una enfermedad en la población que vive en nuestro área sanitaria 2. Probando hipótesis Ej. probando la efectividad de un nuevo medicamento

12. Variables • Para poder llevar a cabo esta inferencia, es necesario definir variables de estudio • Definición: • Variable: característica de cada sujeto (cada caso) de una base de datos • Llamamos “variable” precisamente porque “varía” de sujeto a sujeto • Cada sujeto tiene un valor para cada variable

13. ¿Qué tipos de variables existen? Variables cualitativas - Los valores tienen una escala “nominal” - Los valores son “categorías” - Las categorías son valores diferentes por una cualidad, no por una cantidad - Ningún “valor” se puede decir que sea mayor o menor que otro - Ejemplos: sexo (H/M); hábito tabáquico (S/N); antecedentes médicos; estadio de la enfermedad

14. ¿Qué tipos de variables existen? Variables cuantitativas - Los valores de la variable son “números” = cada valor posible es menor o mayor que otro valor. Ejemplos: edad; nivel de Hb - Los valores se pueden agrupar en “intervalo” - En las variables cuantitativas podemos calcular la distancia o intervalo entre cualquier par de valores de la variable Ejemplo: Hb < 8 g/dL, Hb 8-10 g/dL, Hb > 10 g/dL

15. ¿Qué tipo de variables podemos encontrar en un estudio de investigación clínica? • independiente • dependiente • intermedia o surrogada • confusora

16. Variable independiente • La característica que está siendo observada y/o medida va a influir en un evento o resultado (variable dependiente) • La variable independiente no es influenciada por el evento o el resultado, pero puede causarlo o contribuir a su variación. • Ejemplo: grado de respuesta alcanzado tras un tratamiento (variable independiente) va a influir en la supervivencia del paciente (variable dependiente) La supervivencia del paciente va a depender de la respuesta que alcance con el tratamiento

17. Variable dependiente • Una variable cuyo valor depende del efecto de las otras variables (variables independientes) • También conocidas como “variables resultado” o “variables respuesta” • Un evento o un resultado cuya variación buscamos explicar por la influencia de variables independientes • Ejemplo: Tiempo libre de enfermedad

18. Variable intermedia o surrogada • Una variable que ocurre en el camino causal de una variable independiente a una variable dependiente • También llamadas “interventora”, “mediadora”, “surrogada” • Produce variación en la variable dependiente, y es causada por la variable independiente • Ejemplo: respuesta citogenética conseguida con ITK en LMC para mejorar la SLP

19. Variable confusora • Un factor (que es un determinante del resultado), que distorsiona el efecto aparente de una variable de estudio sobre el resultado • Motivo: el factor puede estar desigualmente distribuido entre los expuestos y no expuestos y por lo tanto influenciar la magnitud aparente y aún, la dirección del efecto • Ejemplo: que haya más pacientes cardiópatas en un grupo que en otro, lo que puede limitar la dosis de tratamiento

20. Estadística aplicada a la investigación clínica

21. ¿Cómo medimos la respuesta a un tratamiento en un ensayo clínico en Hematología? • Respuesta “inmediata” al tratamiento • Remisión completa, Remisión parcial…. • Precisan ensayos de corta duración • Respuesta a “largo plazo”: Miden la duración del efecto del tratamiento • SLE, SLP, TTP, SG • Precisan ensayos de mayor duración • Otras: Toxicidad, Calidad de vida

22. Tipos de variables • Cualitativas: hacen referencia a la escala nominal • % de pacientes con respuesta total o parcial • Tasa estimada de SLE a 5 años, SG a 3 años • Cuantitativas: hacen referencia a la escala de intervalo con una unidad que permite comparar cantidades • Tiempo mediano de supervivencia • Cambio en el volumen o diámetro tumoral • Time-to-event: “Análisis de supervivencia”

23. Análisis de supervivencia • Aunque se le siga denominando “análisis de supervivencia”, no siempre tiene que ser la muerte el acontecimiento de desenlace • Variable: “Tiempo transcurrido hasta la aparición de un suceso” (time-to-event) • Es preciso definir el evento a medir: inicio de tratamiento, progresión de la enfermedad, muerte,...

24. Análisis de supervivencia • El desenlace de interés no es una cantidad numérica (número de pacientes, %) ni una cualidad dicotómica (evento vs no evento) sino la combinación de ambas cosas • La cualidad corresponde a si se ha producido o no el suceso y es una variable dicotómica SÍ vs NO (muerte, recidiva, etc.) • La variable numérica indica cuánto tiempo ha pasado en producirse ese desenlace

25. Análisis de supervivencia • Eventos de interés • Muerte • Progresión de la enfermedad • Fracaso del tratamiento … • Variable: Tiempo hasta el evento • Tiempo de supervivencia global • Tiempo hasta progresión de la enfermedad • Tiempo hasta el fracaso del tratamiento

26. ¿Cómo realizamos el análisis de supervivencia? • Se requiere de métodos de análisis específicos por varias razones fundamentales: • Los pacientes no inician el tratamiento o entran en el estudio al mismo tiempo. • Se analizan los datos antes de que todos los pacientes hayan sufrido el evento, ya que si no habría que esperar muchos años para realizar dichos estudios • Los tiempos de supervivencia no presentan una distribución normal (no podemos aplicar una t de Student)

27. ¿Cómo realizamos el análisis de supervivencia? • La existencia de información truncada o individuos censurados (censored) • - Pacientes que llegan al final del estudio sin sufrir el evento • - Pacientes que voluntariamente abandonan el estudio, pérdidas de seguimiento o retirados del estudio por los investigadores

28. Eventos y elementos censurados suceso suceso suceso abandono inicio final

29. Eventos y elementos censurados • Datos exactos: Situación ideal • Pacientes que presentan el evento antes de terminar el estudio • Datos “censurados”: Situación real • Pacientes que abandonan el estudio, se les pierde o que no han presentado el evento al final del estudio • En estos casos, el tiempo hasta el evento es, al menos, desde la aleatorización hasta que se les pierde, abandonan o hasta que se acaba el estudio

30. ¿Qué métodos estadísticos existen? • Los métodos estadísticos más utilizados son los no paramétricos: • Kaplan-Meier: Estimar e interpretar la curva de supervivencia • Log-Rank: Comparar curvas de supervivencia • Modelo de Cox: Cuantificar el efecto de un tratamiento controlando el efecto de otras variables pronósticas

31. Supervivencia y riesgo • Los datos de supervivencia se pueden analizar con dos tipos de probabilidades diferentes: A. Función de supervivencia S(t)(“probabilidad de supervivencia”) • Probabilidad de que un individuo sobreviva desde la fecha de entrada en el estudio hasta un momento determinado en el tiempo t • Se centra en la “no ocurrencia del evento” B. Función de riesgo (Hazard Rate) h(t) • Probabilidad de que a un individuo que está siendo observado en el tiempo t le suceda el evento de interés en ese preciso momento • Se centra en la “ocurrencia del evento”

32. Estimación de la función de supervivencia: MÉTODO DE KAPLAN-MEYER • Aprovecha la información “censurada” • Calcula la supervivencia cada vez que un paciente presenta el evento • Se basa en el concepto de probabilidad condicional • Ejemplo: la probabilidad de vivir una semana vendrá dada por: • p1 x p2 x p3……x p7 p1= tasa de supervivencia el primer día • p7: tasa de supervivencia el séptimo día. Se calcula como el cociente entre el número de pacientes vivos el día 7 (o que no experimentaron el suceso) de entre los que estaban vivos el día anterior (día 6).

33. Estimación de la función de supervivencia: MÉTODO DE KAPLAN-MEYER • Nos informa sobre la probabilidad de no sufrir el evento en un tiempo determinado. • No nos informa sobre el % de pacientes que quedan sin evento en un tiempo determinado sobre el total inicial. • - Nº de pacientes en riesgo: Cantidad de casos que están informando sobre la supervivencia en cada momento del tiempo de seguimiento. Van haciéndose menores porque excluyen tanto a los casos que han abandonado el estudio como a los que ya han sufrido el evento.

34. ¿Cómo comparamos las curvas de supervivencia? La t de Student no es apropiada ya que los tiempos de supervivencia no presentan una distribución normal Log-Rank Test Ho= La Supervivencia de los grupos que se comparan es la misma H1= Al menos uno de los grupos tiene una Supervivencia diferente Estadístico utilizado: Chi cuadrado con k-1 grados de libertad, siendo k el número de grupos (nº de curvas que se comparan)

35. Log-rank test • Tiene en cuenta la evolución completa de la curva de supervivencia de ambos grupos, es decir, es capaz de detectar diferencias “persistentes” a lo largo del tiempo en la supervivencia • Muy útil cuando el evento es poco frecuente o si las curvas son aproximadamente paralelas (no se cruzan) • Cada vez que sucede un evento se calcula el número observado de eventos en cada grupo y el número esperado en cada grupo si no existieran diferencias entre ellos (es decir si la Ho fuera cierta)

36. Log-rank test • Si las curvas de supervivencia se cruzan (al principio hay mejor supervivencia en un grupo y luego en el otro), el log-rank test tiene problemas para detectar diferencias • En estos casos, es más útil el Test de Wilcoxon generalizado, también llamado Test de Breslow (Gehan). Otorga una mayor ponderación a los tiempos iniciales, que tienen más observaciones • Nos da el valor de la p • Permite detectar diferencias de una población respecto a la otra. • Pero no nos proporciona un parámetro que nos cuantifique las diferencias entre ambas poblaciones, lo que dificulta la evaluación de la relevancia clínica. NOS DICE QUE SON DIFERENTES, PERO NO CUÁNTO

37. Análisis multivariante Es un modelo matemático que permite hacer más comparables a los grupos expuestos o no expuestos a un determinado factor evitando que la comparación de interés quede distorsionada por otros factores pronósticos.

38. Regresión de Cox • A diferencia de la regresión logística, además de considerar si se produce o no un desenlace o un evento, tiene en cuenta el tiempo que ha tardado en producirse • El parámetro de asociación que se obtenía en la regresión logística es la OR (Odds ratio). En cambio el que se obtiene con la regresión de Cox es elHR (hazard ratio) • HR: razón entre las funciones de riesgo de los grupos en comparación

39. Función de riesgo (Hazard Rate) • Tasa condicional de fallo/Fuerza de mortalidad • Es una tasa más que una probabilidad • Es la probabilidad condicional de presentar el evento en el siguiente instante de tiempo, con la condición de que no se haya presentado antes del inicio de ese instante • Se calcula dividiendo los sucesos ocurridos en ese instante entre el total de sujetos a riesgo

40. Hazard Ratio Hazard: Es el riesgo o probabilidad de sufrir un evento en un intervalo de tiempo extremadamente pequeño El Hazard Ratio (HR) no es más que una razón de hazards (razón entre dos funciones de riesgo). En nuestro caso HR=0,33/0,2 ~ 1,67. La velocidad con la que ocurre el fenómeno es 1,67 veces superior en el grupo B que en el grupo A. Pero esto es lo que ocurre cuando se les compara a los 2 años

41. Ventajas de la regresión de Cox • Permite estimar la influencia de más de un factor (no sólo el tratamiento) sobre la variable resultado • Eso permite cuantificar la diferencia debida al tratamiento ajustando los posibles factores de confusión que pueden haber influido (edad, sexo, estadio tumoral, etc… )

42. Interpretación del Hazard Ratio • Habitualmente los estudios comparativos se diseñan para demostrar la superioridad de un tratamiento frente a otro • Sin embargo, cada vez es más frecuente la aparición de ensayos en los que se pretende demostrar la no inferioridad de una pauta con respecto a otra • Esta decisión tiene implicaciones no sólo en el tamaño de la muestra sino también en el análisis estadístico • La interpretación del HR será distinta según si el ensayo ha sido diseñado para demostrar superioridad o no inferioridad

43. Ensayos de superioridad • Hipótesis nula: las dos curvas son iguales, es decir, se superponen. Por tanto el HR sería igual a 1. (HR=1) • Este es el valor que debemos contrastar con nuestro IC • Ejemplo: HR= 0,75 (IC95% 0,62-0,91) Como el IC no incluye el valor 1, la diferencia entre las dos curvas es significativa (p<0,05), demostrándose la hipótesis de superioridad del estudio

44. Ensayos de no inferioridad • El contraste de hipótesis para el HR no se hace frente al valor de la hipótesis nula (HR=1), sino que se realiza frente a un valor predeterminado a priori en el protocolo, denominado Límite de no inferioridad (LNI) • La determinación del LNI no es fácil, puede ser subjetivo, requiere consenso clínico • LNI: Máxima diferencia entre los tratamientos a comparar que vamos a considerar como clínicamente irrelevante

45. Aplicación de las variables estadísticas en la evaluación de medicamentos

46. Legislación vigente

47. Demostrar eficacia no es siempre demostrar superioridad • ¿Para qué realizar ensayos de moléculas con eficacia similar? • Mayor seguridad • Mayor comodidad, menor duración, facilitar adherencia, reducir coste • Tratamientos alternativos o segundas líneas • Éticamente no es aceptable utilizar placebo. Los tratamientos han de compararse con el tratamiento estándar

48. ¿Cómo se debe hacer una correcta selección de las variables? Cualidad: ¿Qué se mide? Cantidad: ¿Cúal es la magnitud? Riesgo basal: ¿En que pacientes? • Variables subrogadas • Subclínicas • intermedias orientadas a la enfermedad • Variables clínicas finales orientadas al paciente

49. Cualidad ¿Qué se mide?

50. Cantidad Magnitud de las diferencias • Diferencias clínicamente relevantes • Valorar: • la magnitud del efecto: ¿hay evidencias de superioridad y tienen relevancia clínica? • subgrupos de pacientes • valorar si hay evidencias de equivalencia terapéutica.