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Notions de Pharmacocinétique

Département d'Anesthésie-Réanimation Hôpital Nord - Marseille. Notions de Pharmacocinétique. X. Viviand. Département d'Anesthésie-Réanimation Hôpital Nord - Marseille. Notions de Pharmacocinétique. X. Viviand. Alfentanil & Stimuli Douloureux.

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Notions de Pharmacocinétique

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Presentation Transcript

  1. Département d'Anesthésie-Réanimation Hôpital Nord - Marseille Notions dePharmacocinétique X. Viviand

  2. Département d'Anesthésie-Réanimation Hôpital Nord - Marseille Notions de Pharmacocinétique X. Viviand

  3. Alfentanil & Stimuli Douloureux Vuyk J, et al, Anesthesiology, 78, 1036-1045, 1993

  4. Carte de Tendre & Stimulation Peropératoire d'après PSA Glass et al., Anesthesia, 3rd ed.

  5. • Les schémas posologiques • Les délais et les durées d’action • L’intérêt et les limites des associations mdts • Les facteurs de variations • Les modalités d’administration Pourquoi s’intéresser à la Pharmacocinétique ?

  6. • Notions de base de Pharmacocinétique • Notion de base de Pharmacodynamie • Modalités d'administration • Autres aspects PhK et PhK PLAN

  7. • Etude de l'évolution des concentrations d'un médicament en fonction du temps • "Ce que fait l'organisme au médicament" • Anesthésie = Pharmacocinétique Appliquée Pharmacocinétique : Définition & Intérêts

  8. • La relation dose-effet, définitions PhK, PhD • Le modèle PhK compartimental : -  évolution des concentrations après administration d’un bolus IV - établissement du modèle pharmacocinétique •  Demi-vie d’élimination et clairance métabolique •  Le « Context-sensitive half time (CSHT) » ou Demi-temps contextuel NOTIONS DE BASE DE PHARMACOCINETIQUE

  9. La Relation Dose-Effet

  10. • Site de prélèvement (artériel ou veineux) • Précision de la méthode de dosage • Durée de la période de prélèvement • Prise en compte des taux précoces • Type d'administration (bolus vs perfusion continue) Pharmacocinétique : Recueil des Taux

  11. • Recueil des taux sanguins • Modélisation mathématique Comment Etablit-On un Modèle PhK ?

  12. • Régression non linéaire • Plusieurs algorithmes (moindres carrés, maximum de vraisemblance) Lissage des Points Expérimentaux

  13. Modèle Pharmacocinétique Compartimental

  14. V1 : 16,9 L t1/2  : 2,8 min t1/2  : 31,4 min t1/2  : 355 min Vdss : 287 L Cl : 1,77 L/min k10 : 0,1190 min-1 k12 : 0,1140 min-1 k13 : 0,0419 min-1 k21 : 0,0550 min-1 k31 : 0,0033 min-1 Exemple de Paramètres PhK du Propofol Gepts E, et al, Anesth Analg,66,1256-1263,1987

  15. • Injection dans un compartiment unique (V1) • La concentration s'équilibre instantanément • L'élimination ne se produit qu'à partir du compartiment central • La vitesse de transfert des molécules (dQ/dt) entre les compartiments (distribution) ou avec l'extérieur (élimination) est constante (ordre 1) • Il n'existe pas de transfert de molécules entre les compartiments périphériques Hypothèses du Modèle Compartimental

  16. • Elimination : disparition définitive du mdt de l'organisme • Distribution : passage du mdt du compartiment central vers les compartiments périphériques Facteurs Expliquant la Décroissant des [C]

  17. Clairance

  18. Calcul de la T1/2 

  19. • Demi-vie d'élimination (T1/2) T1/2 • Volume Total de Distribution (VdSS) • Clairance métabolique ou d'élimination (CL en ml/min) Paramètres PhK Dérivés ln (2) 

  20. V1 : 16,9 L t1/2  : 2,8 min t1/2  : 31,4 min t1/2  : 355 min Vdss : 287 L Cl : 1,77 L/min k10 : 0,1190 min-1 k12 : 0,1140 min-1 k13 : 0,0419 min-1 k21 : 0,0550 min-1 k31 : 0,0033 min-1 Exemple de Paramètres PhK du Propofol Gepts E, et al, Anesth Analg,66,1256-1263,1987

  21. Context-Sensitive Half-Time (CSHT) & Propofol

  22. Phénomènes de Distribution : Thiopental d'après Price

  23. CSHT & Analogie Hydraulique

  24. Demie-Vie Contextuelle & Hypnotiques From Peacock et al, 1990

  25. Demi-vie Contextuelle & Morphiniques 120 fentanyl 90 Temps nécessaire à la baisse de la concentration alfentanil 60 sufentanil 30 rémifentanil 0 240 360 480 600 0 120 Durée de la perfusion en minutes Hugues et al,, Anesthesiology 1992

  26. CSHT & T1/2 à l'Etat d'Equilibre Jacobs JR, Int Anesthesiol Clin,29, 53,1991

  27. La Relation Dose-Effet

  28. • Etude des effets des médicaments sur les organes cibles • "Ce que fait le médicament à l'organisme" • Anesthésie = Pharmacodynamie Appliquée Pharmacodynamie: Définition & Intérêts

  29. • Relation concentration-effet, Notion de CE50% et CE95% •  Concentrations nécessaires en fonction du temps opératoire • Notion de compartiment effet ou de biophase NOTIONS DE BASE DE PHARMACODYNAMIE

  30. Agents IV = Marge Thérapeutique Etroite

  31. Propofol & Fenêtre Thérapeutique Leslie K et al, Anesthesia Analgesia, 1995 Kazama T et al, Anesthesiology 1999

  32. Notion d'Hystérèse

  33. Modèle Pharmacocinétique Compartimental

  34. Cinétique Cérébrale & Agents Anesthésiques

  35. Importance de la Constante Ke0

  36. T1/2 Pression Artérielle Systolique

  37. La variabilité interindividuelle La synergie entre agents IV hypnotique et les morphiniques AUTRES ASPECTS PHARMACOCINETIQUES ET PHARMACODYNAMIQUES

  38. • Variabilité anthropométrique (âge, sexe, poids) • Pathologie sous-jacente : - obésité - insuffisance rénale - insuffisance hépatique … • Coefficient de variation des paramètres (SD/m) = 30 à 50 % La Variabilité Pharmacocinétique

  39. Variabilité PhK : Effet de l'Age (Enfant)

  40. PhK & Sujet Agé Schnider TW et al. Anesthesiology 1999;90:1502

  41. Théoriques : études de sous-populations pharmacocinétique de population adaptation Bayésienne En pratique : s'adapter au patient !!! Comment Diminuer Cette Variabilité ?

  42. Rémifentanil V=5,1-0,0201*(age-40)+0,072*(masseMaigre-55) V2=9,82-0,0811*(age-40)+0,108*(masseMaigre-55) V3=5,42; CL1=2,6-0,0162*(age-40)+0,0191*(masseMaigre-55) ke0=0,595-0,007*(age-40) Notion de Pharmacocinétique de Population Minto, Anesthesiology

  43. Etude Interactions : Isobologramme Mdt A + B Médicament B Médicament A

  44. Prise en Compte des Interactions Kazama T et al, Anesthesiology 1998

  45. Intubation sous Propofol Seul Kazama T et al. Anesth Analg 1998;86:872

  46. Synergie Dépression Ventilatoire Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312

  47. Synergie Dépression Ventilatoire Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312

  48. Absence d’Interaction sur l’Indice Bispectral Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312

  49. Administration Optimale : Propofol-Sufentanil Vuyk J & al. Anesthesiology 1997;87:1549

  50. Administration Optimale : Propofol-Rémifentanil Vuyk J & al. Anesthesiology 1997;87:1549

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