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Pierre Gressens

Développement du SNC. Pierre Gressens. Glutamate. Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA ( alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole ) - kaïnate (GluR 5, 6, 7 & KA 1, 2) - métabotropiques : couplés protéine G (mGlu 1-8) Transporteurs (surtout gliaux). Récepteurs NMDA.

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Presentation Transcript

  1. Développement du SNC Pierre Gressens

  2. Glutamate • Récepteurs- NMDA (N-méthyl-D-aspartate)- AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole)- kaïnate (GluR 5, 6, 7 & KA 1, 2)- métabotropiques : couplés protéine G (mGlu 1-8) • Transporteurs (surtout gliaux)

  3. Récepteurs NMDA • hétéromériques, différentes sous-unités=> canal perméable sodium & calcium • NR-1 (indispensable pour récepteur actif), épissage altérnatif => 8 variants • NR2A, B, C, D • ontogenèse spécifique aux différentes sous-unités

  4. Zhong et al., J Neurochem 1995

  5. Récepteurs NMDA sensibilité du récepteur aux co-facteurs = fonction type sous-unités (surtout NR2) Husi et al., Nat Neurosci 2000 Sheng & Lee, Nat Neurosci 2000

  6. présynaptique glutamate Ca (? GABA) 3 1 1 dépolarisation membrannaire 4 postsynaptique Mg facteurs trophiques 2 Récepteur N-méthyl-D-aspartate

  7. Récepteurs AMPA • différentes sous-unités (GluR 1, 2, 3, 4) • perméable sodium et calcium • imperméable au calcium si Glu R2 édité • profil ontogénique spécifiquediminution postnatale du Glu R2 hippocampe • modulation allost réc AMPA hippoc => BDNF

  8. Lauterborn et al., J Neurosci 2000

  9. Dopamine (I) • cortex : fibres DA @ 7 sem post-concept, souplaque pdt 4 sem, puis invasion corticale Verney, 1999

  10. Dopamine (II) • récepteurs D1, 2, 3, 4 , 5 (groupes D1 et D2) • noyaux accumbens & caudé,D1, D2, D4 :  postnatale puis @ puberté • autres régions : patron adulte progressif

  11. Dopamine (III) • réc D3 (type D2) : - adulte : noyau accumbens, cortex limbique- dvlpt : zones germinatives (transitoire), aires limbiques, « barrels » (transitoire) • réc D2 : - quasi toutes aires dopaminergiques- accélère expression corticale parvalbumine + aborisation dendritique (effet bloqué par antago NMDA)

  12. Peptide vasoactif intestinal (VIP) • neuropeptide 28 aa ; SNP, SNC • famille de peptides (glucagon, secrétine, PACAP, …) • récepteurs : PACAP / VPAC 1 / VPAC 2 • facteur trophique / neuromodulateur (énergie) • induit production de BDNF et autres facteurs trophiques • origine maternelle développement cérébral précoce

  13. Facteurs de croissance • neurotrophines : NGF, BDNF, NT3, NT4/5 • IGFs, FGFs, EGF-TGF, … • ontogenèse spécifique des ligands et récepteurs • expression discrète et cibles spécifiques(BDNF : spécificité pour fibres sérotoninergiques)

  14. mise en place au cours du développement cérébral des systèmes NT de type adulte vs rôle(s) des NT au cours du développement cérébral

  15. NEOCORTEX (1) • Neuronal proliferation : 5-20 W • Neuronal migration : 10-24 W • Programmed cell death : T3 - postnatal • Neuritogenesis-pruning : T3 - postnatal • Synaptogenesis-stabilization : T3 - adolescence (1st & 2nd years)

  16. NEOCORTEX (2) • gliogenesis : 8 W - postnatal (24-28 W) • myelination : 30 W - postnatal • angiogenesis : 8 W - postnatal

  17. migration zone intermédiaire G0 S G1 G2 M zone germinative ventricule latéral

  18. Classification des MCPH (2/07)

  19. Les protéines MCPH en relation avec le fuseau mitotique ASPM CDK5RAP2 CENPJ

  20. Bond et al 2005 Nat Genet. MCPH3 (CDK5RAP2) & MCPH6 (CENPJ)

  21. VIP effects on whole cultured E9 embryos VIP T0 Ctrl Secretin 10-11M 10-9M 10-7M

  22. E9.5 : Tunel staining Ctrl VIP Gressens et al., Eur J Neurosci 1998

  23. E9.5 : cumulative BRDU pulses G0 S G1 G2 M Gressens et al., Eur J Neurosci 1998

  24. VIP mRNA RT-PCR Spong et al., Endocrinology 1999

  25. E9.5 : VIP & CD3-epsilon T cell receptor IHC Spong et al., Endocrinology 1999

  26. E9.5 : 125I-VIP autoradiography

  27. E9.5 : 125I-VIP autoradiography Gressens et al., Eur J Neurosci 1998

  28. astrocyte VIP cAMP mitosis Ca++ release • cytokines • growth factors • protease inhibitors neuronal survival

  29. IGF-1 effects on whole cultured E9 embryos Servoss et al., Endocrinology 2001

  30. IGF-1 effects on whole cultured E9 embryos Servoss et al., Endocrinology 2001

  31. proliferation VIP IGF-1 glial cells decidual T lymphocytes

  32. I II III IV V VI WM

  33. I II III I III IV IV V I V VI V VI VI SP PPZ SP SP IZ IZ IZ IZ GZ GZ GZ GZ 2 3 4 1

  34. Neuronal migration pathways 1. Protomap 2. Clonal Dispersion 3. Interneurons ML 1 CP 3 IZ 2 GZ GE

  35. Rakic, Science 1982

  36. Kriegstein & Noctor, TINS 2005

  37. Locomotion Somal translocation Nadarajah et al., Nature Neurosciences 2001

  38. Leading edge extension • Microfilament polymerization • Nucleokinesis • Microtubules network

  39. Tanaka et al. J Cell Biol 2004

  40. Tsai & Gleeson, Neuron 2005

  41. Tsai & Gleeson, Neuron 2005

  42. Distance (µm) Ca++ Komuro & Rakic, 92

  43. Shibata et al., J Neurosci 1997

  44. Distance (µm) D-AP5 Komuro & Rakic, 93

  45. Behar et al., 96

  46. Mort neuronale programmée • 50-60 % neurones initialement produits • postmigratoire? dans la zone germinative (70% ?) • rôles ?- compétition pour facteurs trophiques- élimination cellules anles- diversité neuronale par élimination redondance

  47. Apoptosis or programmed cell death External signals Death genes death program phagocytosis degradation death comitment Protective genes Internal signals

  48. signaux développementaux agressions environnementales signaux de mort signaux de survie TNF-alpha, p53, c-myc facteurs trophiques promoteurs de survie inducteurs de mort Bcl-2 Bax inhibiteurs de protéases activateurs de protéases caspases (CPP32, ICE) APOPTOSE

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