A gyógyszerek okozta proaritmia - A repolarizációs rezerv jelentősége - PowerPoint PPT Presentation

slide1 n.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
A gyógyszerek okozta proaritmia - A repolarizációs rezerv jelentősége PowerPoint Presentation
Download Presentation
A gyógyszerek okozta proaritmia - A repolarizációs rezerv jelentősége

play fullscreen
1 / 23
A gyógyszerek okozta proaritmia - A repolarizációs rezerv jelentősége
123 Views
Download Presentation
hide
Download Presentation

A gyógyszerek okozta proaritmia - A repolarizációs rezerv jelentősége

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

  1. A gyógyszerek okozta proaritmia - A repolarizációs rezerv jelentősége Varró András SZTE ÁOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform Gyógyszerbiztonságossági munkaértekezlet Budapest

  2. QT megnyúlás Repolarizáció inhomogén megnyúlása, K+ – csatorna gátlás Fontos antiaritmiás hatásmechanizmus Veszélyes gyógyszer mellékhatás előjele

  3. A gyógyszer indukáltatorsades de pointes aritmia RITKA: pl. terfenadine esetén 1/50000 Fejlesztési költség Visszavonási költség ~ 800 millió USD ~ 500 - ? millió USD Torsades de pointes miatt: • Visszavont gyógyszerekTerfenadineAstemizoleGrepafloxacinCisapride • Nem elfogadott vagy felfüggesztett fejlesztésszámuk nehezen meghatározható • Komplikációkkal történt elfogadásMoxifloxacinZiprasidone • Elfogadott de QT ellenőrzés javasoltszámos készítmény • Újrafogalmazott használati utasításThioridazineDroperidol „Ha jól emlékszik, én említést tettem lehetséges mellékhatásokról.”

  4. 3 szinusz ritmus (SR) szinusz ritmus vulnerábilis periódus extraszisztole extraszisztole SR ES 1 * ERP ERP 2 7 4 * extraszisztole (ES) ERP ERP 5 6 ERP ERP

  5. REPOLARIZATION RESERVE Repolarizációs tartalék

  6. A lassú késői egyenirányító káliumáram (IKs) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában kutyaszívben I. Purkinje fiber Ventricular muscle Control 100 nM L-735,821 0 mV 0 mV 50 mV 200 ms Control 10 µM Chromanol 293B 0 mV 0 mV 50 mV 200 ms Varró et al., J. Physiol. (London). 1999; 515P: 183P.

  7. Control + L-735,821 (100 nM) E-4031 + veratrine + L-735,821 (100 nM) E-4031 (1 µM) + veratrine (1 µg/ml) 0 mV 420 50 mV 400 380 360 100 ms  340 20 n=8 320 * APD (ms) 18 300 16 14 280 12 260 10 APD change (%) 8 n=7 240 6 * 220 4 140 0 20 40 60 80 100 120 2 Time (min) 0 A lassú késői egyenirányító káliumáram (IKs) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában kutyaszívben II. Varró et al., J. Physiol. (London). 2000; 523: 67-81.

  8. Konklúzió 2000-ben „ „ Varró et al., J. Physiol. (London). 2000; 523: 67-81.

  9. A lassú késői egyenirányító káliumáram (IKs) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában humán szíven Jost et al., Circulation. 2005; 112: 1393-1400.

  10. A többféle káliumcsatorna együttes gátlása nagymértékben gátolja a repolarizációs rezervet EAD 0 mV 50 mV 200 ms Dofetilide + Chromanol 293B Chromanol 293B 0 mV IKr+ IKs IKr IKs 50 mV CL = 5000 ms 200 ms 200 ms Dofetilide + BaCl2 BaCl2 0 mV IKr+ IK1 IK1 IKr 50 mV CL= 5000 ms 200 ms Bilicki et al., Br. J. Pharmacol. 2002; 137: 361-368. 200 ms

  11. A neuroprotektive ELIPRODIL proaritmiás hatása gyengített repolarizáziós rezervű szíven Control RR = 357 ms QT = 277 ms QTc = 267 ms 0 mV IK1 kálium áram gátlás (BaCl2 (10 µM ) RR = 363 ms QT = 313 ms QTc = 302 ms Eliprodil (1 µM ) 50 mV Control + Eliprodil (1 µM) 200 ms RR = 460 ms QT = 377 ms QTc = 349 ms TdP 1 mV 1 s Lengyel et al.; Br. J. Pharmacol 2004; 143: 152-8

  12. A repolarizációs rezerv szerepe a klinikai gyakorlatban Sotalol test Kääb et al., Eur. Heart Journal. 2003; 24: 649-657.

  13. Repolarizációs variabilitás Mit jelent? időbeli „beat-to-beat” térbeli Purkinje fiber, M-cell, Subendocardial, Subepicardial,Basal, Apex

  14. 0.5 Control Control HMR-1556 (1 mg/kg) Dofetilide (0.025 mg/kg) Dofetilide (0.025 mg/kg) + HMR-1556 (1 mg/kg) 0.4 0.5 0.4 0.3 QT-interval n (s) QT-interval n (s) 0.3 0.2 0.2 0 0 0 0.2 0.3 0.4 0.5 0 0.2 0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s) QT-interval n-1 (s) IKr (dofetilide) és IKs (HMR-1556) együttes farmakológiai gátlása éber kutyában növeli a rövid távú QT variabilitást A B Dog 3 Dog 9 Lengyel et al. 2007; Br. J. Pharmacol. közlésre elfogadva

  15. TdP + 0.5 QT-interval n (s) 0.4 0.3 0.2 0 0 0 0 0 0 0 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 Control QT-interval n-1 (s) QT-interval n-1 (s) QT-interval n-1 (s) QT-interval n-1 (s) QT-interval n-1 (s) QT-interval n-1 (s) Dofetilide (0.025 mg/kg) TdP – Dofetilide (0.025 mg/kg) + HMR-1556 (1 mg/kg) Dog 7 Dog 6 Dog 8 0.5 0.4 QT-interval n (s) 0.3 0.2 0 0.2 0.3 0.4 0.5 0 QT-interval n-1 (s) QT-interval n-1 (s) 0 0.2 0.3 0.4 0.5 A rövid távú QT variabilitás proaritmiás prediktív értéke jobb mint a QTcmegnyúlásé Dog 1 Dog 2 Dog 3 Dog 4 Dog 5 Lengyel et al. 2007; Br. J. Pharmacol. közlésre elfogadva

  16. Kontroll (n = 41) Pszichiátriai (n = 54) 7 500 500 Kontroll (n = 11) Szívelégtelen (n = 11) 5 * * 450 * 450 * 6 400 400 4 5 350 350 300 300 ms ms ms ms 4 3 250 250 3 200 200 2 150 150 2 100 100 1 1 50 50 0 0 0 0 QT QTc QT-STV QT QTc QT-STV 60 35 30 50 25 40 Százalékos változás (%) 20 Százalékos változás (%) 30 15 20 10 10 5 0 0 QT QTc QT-STV QT QTc QT-STV -5 Repolarizációs változások szívelégtelenségben Repolarizációs változások antipszichotikumokkal kezelt betegeken

  17. A repolarizációs rezerv fiziológiai/patofiziológiai szerepének megértése alapvető fontosságú a GYÓGYSZERIPAR („safety pharmacology”) számára Életmentő gyógyszerek fejlesztése (pl. antiaritmiás, szívelégtelenség, AIDS, tumor ellenes gyógyszerek) másodlagos Végpont: mortalitás csökkentés Életminőséget javító gyógyszerek fejlesztése (pl. antihisztaminok, KIR, GI, antikoncipiens, étvágycsökkentő gyógyszerek) elsődleges Végpont: nem mortalitás csökkentés „Úgy gondolom, talán először mégiscsak patkányon kellett volna kipróbálni.”

  18. Összefoglalás A normális szívizom erős repolarizációs tartalékkal rendelkezik, („repolarizációs rezerv”) amelynek egyik fő komponense az IKs áram. A repolarizációs rezerv gyengülése nem feltétlenül eredményez számottevő repolarizáció megnyúlást, de növeli a szív aritmiakészségét. Többféle típusú K+ csatorna egyidejű gátlása a repolarizációs rezerv kiiktatása miatt kóros mértékű repolarizáció megnyúlást eredményezhet és megnövekedett proaritmiás kockázattal jár. A gyógyszerfejlesztések során illetve gyógyszeres terápia megkezdése előtt a jelenleg használatos (HERG csatorna gátlás, QTc megnyúlás) módszereknél érzékenyebb és prediktívebb megközelítésekre van szükség. Ilyen új módszer lehet mind az experimentális mind a klinikai gyakorlatban a rövid távú QT variabilitás meghatározása. Bizonyos kórfolyamatok, mint például a diabetes mellitus, hosszú QT szindróma vagy szívelégtelenség a repolarizációs rezerv csökkenésével járnak és így fokozhatják a gyógyszeres kezelés proaritmiás kockázatát.

  19. KÖSZÖNÖM SZÉPEN A FIGYELMET

  20. 50 mV 50 mV 50 mV A lassú késői egyenirányító káliumáram (IKs) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában nyúlszíven 0 mV Kontroll Chromanol 293B (10 µM) Kontroll 0 mV L-735,821 (100 nM) Kontroll 0 mV E-4031 (100 nM) 200 ms 1 Hz Lengyel et al., Br. J. Pharmacol. 2001; 132: 101-110.