NEUROLEPTIQUES ET ANTIPSYCHOTIQUES

NEUROLEPTIQUES ET ANTIPSYCHOTIQUES Docteur A.MORALI Psychiatre – Hôpital Pasteur Enseignement IFSI 2009

NeuroleptiquesHistorique • Laborit (1950) : recherche des effets de la chlorpromazine (antihistaminique) sur la schizophrénie  ralentissement + indifférence comportementale 5 effets des molécules nommées neuroleptiques car « saisissent le nerf » • Induit d’un état d’indifférence psychomotrice • Réduit l’agitation et l’agressivité • Réduit le délire et les hallucinations • Induit effets secondaires neurologiques et neurovégétatifs • Action sous corticale prédominante rendant compte des effets secondaires

Psychopharmacologie • Découverte des propriétés « spécifiques » aux neuroleptiques (Carlsson 1963)  blocage des récepteurs D2 de la dopamine (DA) • Neuroanatomie de la dopamine : 4 voies -mésolimbique -mésocorticale -nigrostriée -tubéro-infundibulaire

Voie dopaminergique mésolimbique • Impliquée dans le plaisir, la récompense, le renforcement comportemental, lieu d’action de plusieurs drogues • Dans la schizophrénie : hyperactivité DA mésolimbique responsable de symptômes productifs (délire, hallucinations). • Neuroleptiques blocage récepteurs diminution DA réduction symptômes productifs

Voie dopaminergique mésocorticale • Impliquée dans les symptômes négatifs et cognitifs (émoussement, indifférence, retrait…) • Schizophrénie : Hypodopaminergie mésocorticale • Neuroleptiques  blocage récepteurs D2 aggravation des symptômes négatifs • «syndrome déficitaire induit par les neuroleptiques »

Voie nigrostriée (1) • Appartient au système nerveux extrapyramidal : régulation de la motricité. • NLblocage récepteurs D2 post synaptiques syndrome parkinsonien par augmentation de l’acétylcholine entraînant  dyskinésie précoce (torticolis spasmodique, trismus, crise oculogyre…) et/ou • triade tremblement+rigidité+akinésie Traitement : antiparkinsonien anticholinergique (p.e. Lepticur IM et relais per os +/- BZD) Réduction de la posologie des neuroleptiques

Voie nigro-striée (2) • A terme hypersensibilisation des récepteurs provoquant une hyperdopaminergie nigrostriée responsable de dyskinésies tardives (mouvements involontaires hyperkinétiques) • Traitement: antiparkinsonien sont sans action et peuvent aggraver. Réduction posologie neuroleptique avant d’envisager changement de molécule)

Voie tubéro-infundibulaire • La dopamine inhibe la sécrétion de la prolactine (physiologie) • NL blocage récepteurs D2 désinhibition de la sécrétion de la prolactine : aménorrhée, galactorhée, troubles sexuels, gynécomastie. • Toujours un bilan étiologique (tumeur hypophysaire). Si bilan négatif, réduction posologique.

Effets « extra dopaminergiques » • Anti-cholinergiques (M1) : syndrome confusionnel, troubles mnémo attentionnels, sédation, sécheresse buccale, rétention d’urine, constipation, troubles de l’accommodation visuelle (mydriase), troubles sexuels… • Anti-noradrénergiques (blocage réc alpha 1) : principalement régulation TA (hypotension orhostatique), également vertiges, somnolence, troubles sexuels… • Anti-histaminiques (H1): sédation, prise de poids

Indications habituelles • États psychotiques aigus et chroniques, schizophrénies et autres psychoses • États d’agitation (d’origine psychiatrique) • Troubles thymiques avec participation délirante et/ou comportementale débordante (en association avec thymorégulateurs et / ou antidépresseurs) • Angoisse psychotique ou manifestations anxieuses « névrotiques » sévères

Effets indésirables des neuroleptiques (1) • Neuropsychiques (voir définition « neuroleptique ») • Neurologiques purs : dyskinésies, SEP, crises convulsives • Endocrino-métaboliques: hyperprolactinémie, troubles équilibre glucidique • Neurovégétatifs: hypotension orthostatique

Effets indésirables des neuroleptiques (2) • Cardiaques : allongement intervalle QT, torsades de pointe, TV…arrêt cardiaque • Cutanés : alllergies, photosensibilisation • Hématologiques : leucopénie, agranulocytose • Atropiniques : cf supra • Syndrome malin +++

Effets indésirables des neuroleptiques (3) • Syndrome malin : exceptionnel, tant en intensité qu’en fréquence! • Hyperthermie >40°c, tachycardie, labilité TA, pâleur, rigidité musculaire, altération de la conscience (de la confusion jusqu’au coma), élévation des CPK (biologie). • Urgence vitale : arrêt neuroleptique immédiat et transfert en soins intensifs

Surveillance neuroleptiques • ECG • Tension artérielle, pouls et température quotidiennement (lors de l’instauration et des modifications posologiques). • NFS, glycémie, B HCG • +/- fréquents : dosages hormonaux, bilan lipidique…

Blocage dopaminergique par les neuroleptiques : le dilemne ! • Action incontestable sur le délire et les hallucinations mais… • en même temps : aggravation symptômes déficitaires et cognitifs, effets extrapyramidaux et hyperprolactinémie! • Dilemne: comment diminuer la dopamine en mésolimbique et l’augmenter en mésocorticale tout en laissant indemnes les voies nigrostriées et tubéto-infundibulaires?  les antipsychotiques ou neuroleptiques atypiques

Classification des neuroleptiques (1) • Selon la molécule (classification chimique) - Phénothiazines (Tercian, Nozinan) - Butyrophénones (Haldol) - Thioxanthènes (Clopixol, Fluanxol) - Benzamides (Tiapridal, Solian) - Diazépines et oxazépines (Loxapac, Leponex, Zyprexa) - Antipsychotiques : Risperdal, Zyprexa, Leponex, Solian, Abilify

Classification (2) • Selon leur polarité : spectre allant de la sédation à la composante antiproductive. • Sédatifs : Tercian ,Nozinan, Loxapac • Anti producitfs : Haldol • Antidéficitaire Solian à faible posologie • Antiproductif et Antidéficitaire voire antidépresseur (?) : antipsychotiques

Les antipsychotiques ou neurolpetiques atypiques • LEPONEX • SOLIAN • ZYPREXA • RISPERDAL • ABILIFY

Les antipsychotiques ou neurolpetiques atypiques • Clozapine (LEPONEX): connue depuis les années 1970 mais usage limité en raison du risque d’agranulocytose (1% des cas et 80 % dans les 18 premières semaines) d’où des restrictions dans son emploi et nécessité d’une étroite surveillance biologique. • Amisulpride (SOLIAN) … • Olanzapine (ZYPREXA) … • Rispéridone (RISPERDAL) … • Aripiprazole (ABILIFY) … depuis les années 1990 et actuellement en 1ere intention +++ • Atypiques car moins d’effets secondairesneurologiques et hormonaux (relatif)

Dans les faits… Effet extrapyramidal Très faible pour LEPONEX et ZYPREXA (via propriétés anticholinergiques) Pour RISPERIDONE : idem seulement à faible dose Pour ABILIFY : akathisie fréquente (1er effets secondaire) Hyperprolactinémie Essentiellement RISPERIDONE et SOLIAN

Effets secondaires à surveiller sous antipsychotiques • En plus des effets précédemment mentionnés pour les neuroleptiques (neuropsychiques, endocriniens, cardiaques…) • Risques cardio-vasculaires+++ - prise de poids (antagonisme histaminergique H1 et sérotoninergique 5HT2C) - dysrégulation glucidique et dyslipidémie : le syndrome métabolique

Dysrégulation glucidique et lipidique • LEPONEX et ZYPREXA +++ • Intolérance au glucose avec résistance périphérique à l’insuline (diabète type 2) • Prise de poids à l’origine de la dyslipidémie • Syndrome métabolique : 3 critères sur 5 • Tour de taille (>102 cm H; >88 cm F) • TG > 150 mg/dl • HDL chol < 40 mg/dl (H); <50 mg/dl (F) • TA > ou = 130/85 mm Hg • Glycémie à jeûn > 110 mg/dl

Conclusion • Afin de diminuer les effets latéraux des traitements neuroleptiques, le développement de molécules a reposé sur un ciblage spécifique des récepteurs (antipsychotiques) • Actuellement l’objectif est devenu la recherche d’un équilibre subtil d’affinité d’une molécule donnée pour différents récepteurs (ABILIFY) • Devenir : voie pharmacogénétique (ciblage individuel pour augmenter l’efficacité et améliorer la tolérance)!

Bibliographie • Beau C. Synopsis 2008 des médicaments en psychiatrie • M.Plaze et coll. Les antipsychotiques : actualités. L’Encéphale, vol 34, décembre 2008, pp 237 et suivantes. • Stahl S. Psychopharmacologie essentielle (2003).

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