NEUROLEPTIQUES

1. 1ers med psychotropes (1952) : Chlorpromazine (Largactil*). Aussi appelés Antipsychotiques (les plus récents) Groupe de molécules relativement homogène quant à leurs propriétés pharmacologiques. Essentiellement indiqués dans le traitement des psychoses et dans l’urgence psychiatrique. Médicaments symptomatiques qui permettent d’améliorer l’état psychique et facilitent l’adaptation sociale des patients. Grâce à ces médicaments les institutions psychiatriques ont pu s’ouvrir sur l’extérieur. NEUROLEPTIQUES NL COURS 2007 1

2. LES EFFETS PSYCHIQUES DES NEUROLEPTIQUES • Effets précoces - Action sédative -       Action antimaniaque, anti-agressive -       Action antipsychotique dans les épisodes aigus -       Action désinhibitrice (aux faibles doses) • Effets prolongés -  Diminution de l'intensité et de la fréquence des recrudescences délirantes -      Erosion de la symptomatologie psychotique -      Diminution de la réaction affective au délire -      Diminution de l'activité délirante -      Apparition d'une indifférence psychique, ou maintien de l'activité désinhibitrice

3. TRIADE THERAPEUTIQUE • Action sédative • Action désinhibitrice ou psychostimulante • Action antiproductive (« réductrice »)

4. Effet sédatif • Effet apaisant sur l’agitation et l’excitation maniaques • S’apparente à l’état d’indifférence psychomotrice : • Rareté et lenteur des mouvements • Indifférence psychique • Diminution de l’initiative • Neutralité émotionnelle et affective • Action réductrice sur l’impulsivité et l’agressivité • Apparition rapide • Associé à une akinésie (baisse de l’initiative motrice) • Différent de l’effet hypnotique - Puissant effet anxiolytique – Relative conservation de la vigilance et des facultés intellectuelles • Phénothiazines, dropéridol, loxapine

5. Effet désinhibiteur • Reprise du contact avec autrui + reprise progressive des activités et des initiatives • Cf effet « psychostimulant »,« anti-déficitaire » • En rapport avec un syndrome hyperkinétique observé ? • Phénothiazines à faible dose, amisulpride, sulpiride • Nécessite plusieurs semaines de traitement ? • Aurait tendance à s’épuiser ?

6. Effet antiproductif • « Action antipsychotique » , « action réductrice » • Effet le plus net, le mieux connu • Réduction progressive des idées délirantes et des hallucinations • Plus net sur les hallucinations que sur les idées délirantes • Halopéridol, clozapine, fluphénazine

7. MODE D'ACTION Anti-dopaminergiques +++ • Récepteurs dopaminergiques D1 D2 D3 D4 D5 • Récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A 5-HT1A .. • Récepteurs adrénergiques alpha-1 alpha-2 • Récepteurs histaminergiques H1 • Récepteurs muscariniques M1

8. Classification des molécules (Cf Tableau) Neuroleptiques sédatifs           A la fois anti-anxieux et anti-excitatoires dans les états délirants          NOZINAN*, TERCIAN*, LARGACTIL*, NEULEPTIL*, DIPIPERON*, Neuroleptiques polyvalents           A la fois anti-anxieux, anti-excitatoires et désinhibiteurs          L'activité varie en fonction de la dose : action désinhibitrice aux faibles posologies, action antipsychotique et sédative pour les fortes doses          HALDOL*, MODITEN*, PIPORTIL*, LOXAPAC*, SOLIAN*, DOGMATIL* Neuroleptiques désinhibiteurs "antidéficitaires"          Actifs sur l'apragmatisme et l'indifférence ainsi que sur l'inertie émotionnelle SOLIAN*, LOXAPAC*, DOGMATIL* (faibles posologies), PRAZINIL*, ORAP*, FLUANXOL*

9. PHARMACOCINETIQUE • Voie orale, TB résorption des gouttes • IM lors des situations d'urgence • IM Profonde (NAP = NL Retard) NAP : molécules estérifiées par un acide gras dans un excipient huileux. Diffusion sur plusieurs semaines. • Diffusion dans tous les tissus, fixation longue dans les tissus adipeux. • Passent la BHP et faible diffusion dans le lait.

10. Effets indésirables Conséquences du mode d’action Classement des principaux effets Correction des effets indésirables Précautions d’emploi

11. Conséquences du mode d’action L'antagonisme dopaminergiqueD2 hyperprolactinémie (cf troubles endocriniens) L'antagonisme muscarinique (M1) sécheresse buccale, troubles de l'accommodation constipation L'antagonisme adrénergique alpha hypotension orthostatique L'antagonisme histaminique H1 prise de poids / nausées / somnolence

12. Effets secondaires : classement Effets psychiques et dépressogène [1] Effets neurologiques [2] Effets métaboliques et neuro-endocriniens [3] Effets neurovégétatifs [4] Toxicité hématologique [5] Complications digestives [6] Effets cutanés et Effets oculaires [7] Toxicité cardiaque [8] Syndrome malin [9]

13. 1 – Effets psychiques • Somnolence, sédation excessive • Indifférence psychomotrice Désintéressement - Diminution de l'initiative - Retrait social • Etats confusionnels Rares : principalement au début de traitement chez des sujets âgés ou ayant des antécédents neurologiques • Réactivations anxieuses ou délirantes Soit aggravation de la symptomatologie psychotique due à l'effet désinhibiteur du NL Soit réactivation anxieuse pouvant relever d'un effet extrapyramidal (surtout akathisie) • Effet dépressogène Après disparition du délire ou après 6 mois de traitement, d'où fréquence de l'association avec un antidépresseur

14. 2 - Effets neurologiques Dyskinésies aigues [1] Syndrome parkinsonien [2] Syndrome hyperkinétique [3] Effets extra-pyramidaux tardifs : dyskinésies tardives [4] Abaissement du seuil épileptogène [5]

15. [1] Dyskinésies aigues • apparaissent dans les 36 premières heures de traitement ·     parfois apparition après plusieurs semaines ou mois de traitement lors d'une réduction posologique ou au décours d'un traitement neuroleptique retard • crises dystoniques :  Globes oculaires Crises oculogyres - Révulsion des yeux - Plafonnement du regard Zone bucco-linguale Trismus - Protrusion de la langue - Difficultés de déglutition Musculature axiale Torticolis spasmodique - Rotation du tronc - Hyperextension des membres ·    

16. [2] Syndrome parkinsonien • AKINESIE Difficulté dans l'initiation du mouvement, Lenteur du geste, de la marche Mimique peu expressive Perte d'un mouvement associé comme le balancement des bras au cours de la marche • HYPERTONIE cédant par à-coups (signe de la roue dentée) • TREMBLEMENT: associe un tremblement d'action de fréquence élevée, et un tremblement de repos

17. [3] Syndrome hyperkinétique • AKATHISIE   le plus fréquent des effets indésirables extra-pyramidaux difficulté de rester dans une même position (assise, allongée ou debout) impatience motrice • TASIKINESIE tendance incoercible au mouvement : impossibilité de rester en place. Se traduit souvent par un piétinement sur place

18. [4] - Dyskinésies tardives • Aspects cliniques - anosognosie du trouble - mouvements involontaires répétitifs, sans but - région buccale : mouvements de mâchonnement, de mastication -membres et tronc : mouvements choréo-athétosiques, balancement du tronc, danse du ventre, dandinements, piétinements -parfois dyskinésies digestives pouvant affecter le réflexe pharyngé, ou causer une dysphagie - parfois atteinte de la musculature respiratoire pouvant causer une irrégularité respiratoire, une tachypnée • Mode d'apparition insidieusement au cours du traitement / soit lors de la diminution ou de l'arrêt du neuroleptique / plus souvent imputables à l'utilisation de neuroleptiques polyvalents

19. [5] Abaissement du seuil épileptogène • Risque de crises d'épilepsie

20. 3 - Effets métaboliques et neuro-endocriniens [I] • Troubles du cycle menstruel -  Dysménorrhée ou aménorrhée : CONTRACEPTION ! - Galactorrhée (syndrome aménorrhée-galactorrhée) Troubles secondaires à l'hyperprolactinémie provoquée par l'action antidopaminergique des NL - Neuroleptiques les plus souvent impliqués : sulpiride (DOGMATIL*), amisulpride (SOLIAN*), phénothiazines et halopéridol (HALDOL*) • Gynécomastie  - Neuroleptiques les plus souvent impliqués : sulpiride (DOGMATIL*), amisulpride (SOLIAN*)

21. 3 - Effets métaboliques et neuro-endocriniens [II] • Troubles sexuels - Diminution de la libido - Impuissance chez l'homme - Anorgasmie chez la femme • Troubles métaboliques - Hyperglycémie - Hypertriglycéridémie - Hypercholestérolémie • Prise de poids - 10, 20, 30 KG !

22. 4 - Effets neurovégétatifs [I] • Effets anticholinergiques centraux - Hyperthermie -Confusion mentale, parfois état subconfusionnel - Possibles convulsions • Effets anticholinergiques périphériques - Sécheresse buccale (favorise les caries dentaires) -Constipation -Rétention urinaire (lorsque hypertrophie ou adénome prostatique) - Troubles de la vision : mydriase, troubles de l'accommodation, augmentation de la pression intra-oculaire (glaucome)

23. 4 - Effets neurovégétatifs [II] • Effets adrénolytiques - Effet sédatifs - Hypotension orthostatique avec tachycardie réflexe - Principalement : dropéridol (DROLEPTAN*), lévomépromazine (NOZINAN*), chlorpromazine (LARGACTIL*)

24. 5 - Toxicité hématologique • Bénigne - Leucopénie légère et transitoire avec lymphocytose relative - Concerne un tiers des patients traités par phénothiazines • Grave - Agranulocytose avec les phénothiazines à forte dose (1/2000) ou la clozapine (1/200)(plusieurs cas de décès signalés) - Apparaît en général entre le 10ième et le 90ième jour de traitement - Contrôle régulier de l'hémogramme • Accidents thromboemboliques (alitement prolongé)

25. 7 - Toxicité cardiaque - Modifications ECG bénignes (aplatissement de l'onde T, augmentation du QR) - Troubles du rythme par Torsades de pointes - Mort subite : exceptionnelle

26. 7 - Complications digestives • Hépatotoxicité - Hépatites principalement cholestatiques (chlorpromazine) • Nausées et vomissements -  Effet paradoxal en raison de leurs propriétés anti-émétiques classiques • Complications secondaires aux effets anticholinergiques -  Caries dentaires (par sécheresse de la bouche) -  Parotidites (par sécheresse de la bouche) -  Occlusions intestinales, fécalome (par atonie intestinale)

27. 8 - Effets cutanés et oculaires -Photosensibilité : ECRAN TOTAL ! -Coloration pourpre ardoisée du visage -Essentiellement les phénothiazines -Dépôts pigmentaires cristalliniens, cornéens, voire rétiniens - Rash cutané

28. 9 – Le syndrome hyperthermique malin • Très rare mais redouté car engage le pronostic vital • Associe une hyperthermie inexpliquée, pâleur, collapsus, troubles du tonus, hébétude, déshydratation ... • Arrêt des NL • Transfert en REA

29. Correction des effets indésirables - I • Dyskinésies aigues -  LEPTICUR* 1 amp en IM ou benzodiazépine si contre-indication (glaucome à angle fermé, adénome prostatique, cardiopathie sévère) -  Dystonie aigue isolée : anticholinergique quelques jours puis arrêt -  Dystonie non isolée : anticholinergique en continu • Syndrome parkinsonien iatrogène - Diminution de la posologie du neuroleptique (si possible) - Anticholinergique oral • Akathisie – Tasikinésie        Diminution de la posologie de neuroleptique (si possible) / Anticholinergique dans les formes aigues ? ou benzodiazépine si résistance ? AVLOCARDYL* ?

30. Correction des effets indésirables - II • Syndrome aménorrhée-galactorrhée - Substitution des neuroleptiques (DOGMATIL*, SOLIAN*, NEULEPTIL*) - Traitement dopaminergique avec un agoniste type bromocriptine PARLODEL*  • Prise de poids importante        Mesure – surveillance – conseils hygiéno-diététiques • Sécheresse de la bouche      Boire fréquemment de petites gorgées, chewing-gum, sialagogue SULFARLEM* Brossage des dents 3 fois/j (caries) • Hypotension orthostatique      Attention aux changements brusques de position (décubitus/orthostatisme) Antihypotenseur HEPT-A-MYL* , ou SEGLOR * (dihydroergotamine)

31. Précautions d’emploi Exposition au soleil (photosensibilisation) Activité physique régulière (constipation, poids) Alimentation riche en fibres (constipation) Fièvre inexpliquée : suspendre le traitement (syndrome malin) Alcool, drogue … (effets sédatifs) Informer le patient de la survenue des effets indésirables Connaître les interactions médicamenteuses ….

32. La place de l’information dans l’observance médicamenteuse Non-observance : les motifs Non-observance en psychiatrie Non-observance : conséquences L’information due au malade …

33. Non-observance : les motifs • Attitude de refus général de toute prise médicamenteuse • Non-conscience de la maladie ou de la nécessité d'un traitement (+ explication insuffisante) • Anticipations négatives des effets secondaires potentiels • Mauvaise information sur les effets secondaires et les moyens d'y faire face • Durée nécessaire du traitement d'attaque / Durée nécessaire du traitement d'entretien • Conséquence des troubles psycho-pathologiques eux-mêmes : Volonté suicidaire / Idées délirantes / Confusion mentale ...

34. Non observance en psychiatrie Totale ou partielle - Non-ingestion du médicament -Non-respect de la posologie - Non respect de l'horaire des prises - Non-respect de la durée du traitement - Non-respect des tâches assignées lors d'une psychothérapie - Non-respect des conseils hygiéno-diététiques - Non-respect des visites médicales programmées - Prise de médicaments non-prescrits - Touche l'ensemble des prescriptions Penser qu'il s'agit d'un traitement sur plusieurs années !

35. NON OBSERVANCE /CONSEQUENCES Conséquences de la non-observance : NEGATIVES Résistance apparente à une thérapeutique            - Chronicisation des troubles            - Survenue d'effets indésirables mal contrôlés            - Altération de la relation médecin-malade            - Erreur d'interprétation d'un essai clinique   Place du traitement retard

36. Rôle infirmier (1) • - Surveillance de la prise (observance) • - Maintenir une vigilance particulière de l’adhésion du sujet au projet de soin • - Surveiller l’apparition de prodromes - Prévenir une éventuelle décompensation • - Prendre en compte les facteurs environnementaux • - surveillance de la survenue d'effets indésirables • + psychiatriques ou neurologiques • + biologiques • + divers

37. Rôle infirmier (2) • surveillance des résultats cliniques • Disparition ou diminution des signes • Mieux-être du patient • information au patient • information sur les effets indésirables • information sur l'importance de la prise (observance) • cas de non-prise occasionnelle

38. CONCLUSION • NL ont un effet plus suspensif que curatif à l'égard du processus psychotique • Ont permis de se passer des moyens de contention et des méthodes de choc, de diminuer les séjours hospitaliers, d'éviter une chronicisation. • Semblent assurer un rôle préventif sur les récidives délirantes ou déficitaires. • La plupart du temps, on constate chez les malades en rémission, un ralentissement idéomoteur, une indifférence générale, un affaiblissement des affects. • La recherche de nouvelles molécules vise à trouver le NL le plus efficace en donnant le moins d'effets indésirables possibles.