Neuroleptiques

1. Neuroleptiques Nicolas FRANCK Centre Hospitalier Le Vinatier & Institut des Sciences Cognitives Janvier 2005

2. Généralités • Les neuroleptiques (NL) agissent sur le système dopaminergique • Rôle du système dopaminergique: • régulation de la vie émotionnelle et contrôle de la motivation • modulation de la perception • organisation des comportements adaptatifs • contrôle de la motricité • inhibition de la sécrétion de prolactine • Classement des neuroleptiques: • une dizaine de classes pharmacologiques • deux classes du point de vue clinique: • neuroleptiques de 1ère génération (NLPG), associés à des EI neurologiques • neuroleptiques de 2de génération (NLSG), mieux tolérés sur ce plan

3. Utilisation des neuroleptiques • Indications principales = les psychoses : • aiguës : trouble schizophréniforme, épisode maniaque, mélancolie délirante • chroniques : schizophrénie, trouble délirant • Indications annexes : • troubles psycho-comportementaux des démences • manifestations comportementales des troubles de personnalité (anti-sociale, borderline…) • TOC et Gilles de la Tourette (en association aux IRS lorsque le patient est résistant à ceux-ci)

4. Indications des neuroleptiques (AMM) • Psychoses aiguës ou chronique de l’adulte: tous • Ttt de la manie et prévention des récidives: Zyprexa® • Troubles du comportement de l’enfant: Melleril®, Neuleptil®, Nozinan®, Tercian®, Tiapridal® • Episode dépressif majeur (en association avec un antidépresseur): Nozinan®, Tercian® • Anxiété (si d’échec des thérapeutiques habituelles): Haldol® • Vomissements lors des traitements antimitotiques: Haldol® • Agitation et agressivité (éthylisme et sujets âgés): Tiapridal® • Algies intenses et rebelles, chorées, Gilles de la Tourette: Tiapridal ® • Troubles psychotiques au cours du Parkinson (en cas d’échec des thérapeutiques habituelles): Leponex ®

5. Caractéristiques psycho-physiologiques des NL selon Delay et Deniker • Création d’un état d’indifférence psycho-motrice • Efficacité vis-à-vis des états d’excitation et d’agitation • Réduction progressive des troubles psychotiques aigus et chroniques • Production de symptômes extra-pyramidaux et végétatifs • Effets sous-corticaux prédominants

6. Classifications des NL selon leurs effets • Lambert et Revol (1960): effets sédatifs (gauche d’un axe) et incisif (droite de cet axe) • Delay et Deniker (1961): histogramme des trois types d'action (excitation, délire et hallucinations, inertie) • Bobon et collaborateurs (1972): effets quantifiés sur une étoile à 6 branches (antidélirant, anti-autistique, ataraxique, antimaniaque, adrénolytique et extrapyramidal) • Deniker et Ginester (1976): quatre catégories de NL: • sédatifs avec effets végétatifs importants (ex lévomépromazine) • polyvalents avec action sédative, réductrice sur hallucinations et délire ou désinhibitrice, selon la posologie (ex halopéridol) • désinhibiteurs avec effets neurologiques très puissants (ex sulpiride) • moyens (ex thioridazine)

7. Classification des NL selon leur structure chimique • NL de première génération: • phénothiazines (ex lévomépromazine) • thioxanthènes (ex flupentixol) • butyrophénones (ex halopéridol) • benzamides (ex sulpiride) • NL de seconde génération: • dibenzodiazépines (clozapine, olanzapine et quétiapine) • benzisoxazoles (rispéridone et sertindole) • quinolinones (aripiprazole)

8. Les phénothiazines • Structure: noyau tricyclique • La nature de R2 détermine la sous-classe de la substance : • aliphatique: (chloropromazine=Largactil ®, lévomépromazine= Nozinan ®, cyamémazine=Tercian ®) • pipéridinée (pipotiazine=Piportil ® et thioridazine= Melleril ®; ce 2ème composé présente un risque de troubles du rythme cardiaque par allongement du QT) • pipérazinée (fluphénazine=Moditen® ou Modecate ®) • Les effets thérapeutiques et les EI en dépendent: • P. aliphatiques: propriétés sédatives et neurovégétatives (hypoTA due aux effets anti alpha-1) • P. pipérazinés; effets incisifs et neurologiques puissants

9. Les thioxanthènes • Elles sont dérivées des phénothiazines • structure tricyclique de type phénothiazine, mais l’atome d’azote est remplacé par un atome de C • composés à chaîne latérale pipéridinée : flupentixol (Fluanxol ®) et zuclopenthixol (Clopixol ®)

10. Les butyrophénones • Structure: cycle benzénique relié à un atome de F et à une chaîne pouvant comprendre des cycles • Deux types de chaîne: • pipéridinées (halopéridol=Haldol ® dropéridol=Droleptan ®) • diphénylbutylpipéridines (pimozide=Orap ® et penfluridol=Semap ®) : affinité plus élevée et plus sélective pour les récepteurs D2

11. Les benzamides • Les produits commercialés sont les suivants: sulpiride=Dogmatil ®, tiapride=Tiapridal ®,sultopride=Barnetil ®, amisulpride=Solian ® • Leurs effets prévalent sur la voie mésolimbique • Propriétés: • désinhibitrices et antidéficitaires à faible posologie • antidépressives à doses faibles pour l’amisulpride

12. Les dibenzodiazépines • Structure tricyclique proche de celle des phénothiazines: noyau heptagonal accolé à deux cycles benzéniques et une chaîne plus ou moins longue attachée au noyau heptagonal • Trois substances commercialisées: clozapine (Leponex ®), olanzapine (Zyprexa ®), quétiapine (Séroquel ®)

13. Les benzisoxazoles • Structure bicyclique • Apparentées aux butyrophénones et en particulier au dropéridol • Deux substances commercialisées : rispéridone (Risperdal ®) et sertindole (Serdolect®)

14. Neuroleptiques d’action prolongée (NAP)

15. Equivalence des NL • Notion d’équivalentchlorpromazine: • même effet avec tous les NL en modulant leurs doses • 2 mg d’halopéridol équivalent à 100 mg de chlorpromazine (rapport CPZeq d'un facteur 50) • Notion de DDD (defined daily doses) ou doses quotidiennes moyennes utilisées dans l’indication principale du produit • DDD de la chlropromazine: 300 mg/jour • DDD de l’halopéridol: 8 mg/jour • Détermination des équivalents chlorpromazine en se basant sur la dose minimale efficace de chaque substance • 2 mg de rispéridone équivalent à 5 mg d’olanzapine ou à 7,5 mg d’aripiprazole • chacune de ces doses correspondent à 100 mg de chlorpromazine ou 2 mg d'halopéridol

16. Hypothèse dopaminergique de la schizophrénie • Elle repose sur les arguments suivants: • la mise en évidence des propriétés antagonistes des récepteurs dopaminergiques de la chlorpromazine (Carlsson et Lindqvist, 1963; Seeman,1976) • l'existence d'une relation entre l'efficacité antipsychotique des NL et leur affinité pour les récepteurs D2 • l'observation (Connell, 1958) d'états délirants aigus après administration d'amphétamine (qui accroît la libération de dopamine et de Nad) • Hyperdopaminergie sous-corticale (hallucinations, délire) et diminution du tonus dopaminergique frontal (perte de la motivation, troubles exécutifs)

17. Voies dopaminergiques et effets des NL • Les corps cellulaires des neurones dopaminergiques sont essentiellement situés dans le tronc cérébral, au niveau du mésencéphale, et, accessoirement dans l’hypothalamus • L’action antagoniste des neuroleptiques s’exerce par l’intermédiaire de 4 voies dopaminergiques, avec pour conséquence leurs effets thérapeutiques, mais aussi indésirables

18. La voie dopaminergique méso-limbique • permet d’associer les actions et de leurs conséquences (apprentissage) • intervient dans les activités hédoniques en renforçant positivement les comportements apportant du plaisir • intervient dans la régulation de la vie émotionnelle et dans le contrôle de la motivation

19. La voie dopaminergique méso-limbique • Sa stimulation électrique ou chimique chez l’animal augmente le renforcement, alors que sa destruction perturbe la recherche de nourriture ou d’eau et réduit le renforcement induit par la prise de drogue (cocaïne…) • Son fonctionnement excessif chez l’être humain pourrait entraîner des associations inadéquates entre les intentions du sujet et des événements extérieurs (Kapur): certaines perceptions ou certaines représentations prendraient une importance anormale pour le sujet. Ce trouble entraînerait des pensées et percepts inappropriés • L’action des NL sur cette voie sous-tend leurs effets thérapeutiques en s’opposant à l’hyperdopaminergie sous-corticale

20. La voie dopaminergique méso-corticale • favorise les performances du lobe préfrontal, c’est-à-dire tout ce qui concerne la planification des actions et le déclenchement des actions volontaires • est nécessaire, plus généralement, à certaines activités mnésiques, ainsi qu’aux processus attentionnels • Chez le singe, la diminution du tonus dopaminergique au niveau frontal s’accompagne d’une baisse des performances dans les tâches stratégiques • Chez les schizophrènes, une hypoactivité à ce niveau pourrait sous-tendre les symptômes négatifs, les déficits attentionnels et exécutifs

21. La voie dopaminergique méso-corticale • Les NLPG pourraient aggraver cet hypofonctionnement • L’effet antagoniste des récepteurs 5HT2 de certains NLSG atténuerait l'antagonisme des récepteurs D2 striataux et préviendrait l’apparition d’EI neurologiques, voire atténuerait un déficit primaire en dopamine au niveau préfrontal

22. La voie dopaminergique nigro-striée • L’action des NL sur cette voie peut entraîner des symptômes extra-pyramidaux (Une perte neuronale à ce niveau entraîne l’apparition d’une maladie de Parkinson) • Ils peuvent se manifester sous la forme d’un syndrome parkinsonien, de dyskinésies aiguës ou d’une akathisie L’utilisation à long terme des NL peut entraîner une hyper-sensibilisation de ces récepteurs, à l’origine de dyskinésie tardives

23. La voie dopaminergique nigro-striée • Les symptômes extra-pyramidaux apparaissent lorsque le taux d’occupation des récepteurs de type D2 striataux dépasse 80% (Nyberg et al, 1998) • Manifestations à la fois fréquentes et gênantes avec les NLPG • Certains NLPG (tels que l’halopéridol) utilisés à fortes doses n’entraînent parfois pas de symptômes extra-pyramidaux , peut-être du fait d’effets muscariniques ou histaminergiques

24. La voie dopaminergique nigro-striée • Les NLSG provoquent moins de symptômes extrapyramidaux que les NLPG • Cette meilleure tolérance pourrait être due à: • une action 5-HT2 entraînant une libération de dopamine et une diminution du taux d’occupation des récepteurs D2 par les neuroleptiques • d’autres mécanismes correcteurs (ex: amisulpride, antagoniste D2 et D3, ne se liant pratiquement pas aux récepteurs 5HT2; aripiprazole, agoniste D2 partielle, n’entraînant pas de SEP malgré un taux d’occupation des D2 striataux de plus de 90%)

25. La voie dopaminergique tubéro-infundibulaire • L’effet des neuroleptiques sur cette voie entraîne une diminution de l’effet inhibiteur sur la sécrétion de prolactine normalement exercée par la dopamine au niveau de l’hypophyse • Cet effet peut donc conduire à l’apparition d’une hyperprolactinémie, avec pour conséquences possibles une aménorrhée galactorrhée chez la femme ou une impuissance chez l’homme • Les effets antagonistes 5-HT2 des neuroleptiques de seconde génération s’opposeraient en partie aux effets antagonistes D2 sur les cellules galactophores • L’activité agoniste partielle de l’aripriprazole inhiberait la libération de prolactine.

26. Mécanismes d’action biochimiques des NL • L’actionantagoniste D2 est commune à tous les NL, qu’ils soient de première ou de deuxième génération • A côté de l’effet sur ces récepteurs, crédité à la fois des propriétés thérapeutiques et de certains EI, chaque NL possède un profil d’action spécifique sur certains autres récepteurs cérébraux: • D’autres récepteurs dopaminergiques • Des récepteurs de la sérotonine • Des récepteurs de l’acétylcholine • Des récepteurs de la noradrénaline • Des récepteurs de l’histamine

27. Les 2 familles de récepteurs dopaminergiques • famille des D1 (comprenant les D1 et les D5), qui sont couplés positivement à l'adénylate-cyclase et qui aboutissent à la production d’AMPc • famille des D2 (comprenant les D2, D3 et D4), qui sont couplés négativement à l’adénylate-cyclase et qui diminuent la production d’AMPc

28. Rôle et répartition des récepteurs D1 et D5 dopaminergiques dans le cerveau • les D1 sont post-synaptiques et présents dans tout le cerveau. Ils interagissent avec les D2, en facilitant leur stimulation. Ils jouent un rôle dans la motricité et la mémoire de travail. Leur contribution à l’action antipsychotique des NL n’est pas prouvée (les antagonistes D1 sélectifs n’ont en effet pas d’activité antipsychotique). Leur implication dans la survenue des dyskinésies a été soulevée (l’antagonisme D1 permettrait une meilleure tolérance neurologique) • les D5 sont présents dans les régions limbiques. Leur rôle n’est pas clair

29. Rôle et répartition des récepteurs D3 et D4 dopaminergiques dans le cerveau • les D3 sont présents dans les régions recevant des afférences des noyaux accumbens et de la strie terminale. Ils interviennent dans les interactions fonctionnelles entre D1 et D2, leur rôle dépendant du niveau d’activité du système dopaminergique. Il n’existe pas de ligand spécifique des D3, mais les benzamides agissent à la fois sur les D2 et les D3 (l’affinité de l’amisulpride pour les D3 est 2 fois plus élevée que pour les D2) • les D4 sont présents dans les aires limbiques et striatales. Les antagonistes D4 (ou D3) sélectifs n’ont pas montré d’efficacité antipsychotique

30. Les récepteurs dopaminergiques D2 • les D2 sont essentiellement présents dans le striatum et le noyau accumbens (presque inexistants au niveau préfrontal) • Les récepteurs D2 existent au niveau des corps cellulaires et aux niveaux pré et postsynaptique • La stimulation des autorécepteurs présynaptiques (situés au niveau des systèmes mésolimbique et nigrostrié) diminue la synthèse et la libération de dopamine • Le sulpiride et l’amisulpride ont • à faibles doses, une action antagoniste prédominante sur les autorécepteurs présynaptiques, qui entraîne une augmentation de la transmission dopaminergique dans certaines structures cérébrales et un effet antidéficitaire • à doses plus élevées un effet antagonisme des récepteurs D2 post-synaptiques

31. Effets antagonistes D2 des NL • L’affinité des NL pour les D2 post synaptiques est directement corrélée à leur activité antipsychotique (Seeman et al, 1976). • L’antagonisme D2 post synaptiques est aussi responsable des EI neurologiques et de l’augmentation du taux de prolactine • La diminution de l’activité dopaminergique nigro-striée, sous l'influence des NL classiques, se traduit par une augmentation du nombre des récepteurs D2 striataux. • Les agonistes dopaminergiques post synaptiques D2 partiels (tel l’aripiprazole qui se comporte ainsi à faibles doses et a aussi un effet antagoniste 5HT2 modeste) peuvent se comporter • tantôt comme des antagonistes D2, dans les situations où le tonus dopaminergique est élevé • tantôt comme des agonistes à activité modérée, dans les situations où le tonus est faible

32. Effets antagonistes D2 des NL • Carlsson et ses collaborateurs ont noté une augmentation du taux des métabolites de la dopamine (acide homovanillique principalement) dans les heures qui suivent une administration de neuroleptiques, traduisant une augmentation de l’activité électrique neuronale et une libération de dopamine du fait du blocage D2 • Cependant l’antagonisme D2 est rapidement obtenu (moins de 24h), alors que l’effet antipsychotique est plus lent à obtenir (quelques semaines) • Dans les semaines qui suivent l’administration répétée d’un NL, l’activité neuronale diminue ainsi que le turn-over dopaminergique

33. Effets sur le système sérotoninergique • L’effet antagoniste des récepteurs 5HT2 à la sérotonine est particulièrement important avec les NLSG dont il représente une caractéristique centrale • Meltzer (1989) a proposé que le rapport du taux d’occupation des récepteurs 5-HT2 sur celui des récepteurs D2soit utilisé pour classer un neuroleptique dans la première ou la seconde génération: • les NLPG ont un rapport inférieur à 1 (faible taux d’occupation des récepteurs 5-HT2 et fort taux d’occupation des récepteurs D2) • les NLSG ont un rapport supérieur à 1 (taux d’occupation des récepteurs 5-HT2 supérieur au taux d’occupation des D2): 25 pour la rispéridone, 10 pour la ziprasidone et 3 pour l’olanzapine • Cet effet sur les récepteurs 5HT2 augmente la tolérance neurologique des NL au niveau nigro-striatal

34. Critères d’atypicité des NL • Certains NL sont atypiques alors qu’ils ne répondent pas à ce critère (tels l’amisulpride qui n’entraîne pas d’EI neurologiques, alors qu’il n’agit que sur les récepteurs D2 et D3) donc l’antagonisme 5HT2 ne constitue pas un facteur suffisant pour qu’un NL soit atypique • A l’inverse, la chlorpromazine et la thioridazine ont des effets antagonistes 5HT2 sans être des NL atypiques, donc le degré d’antagonisme des récepteurs 5HT2 ne constitue pas un facteur suffisant pour dire qu’un NL est atypique • L’antagonisme 5HT2 contribue cependant à l’augmentation de l’activité dopaminergique préfrontale entraînée par les NLSG, avec un rôle potentiel dans l’amélioration des symptômes cognitifs et déficitaires, à moins que cette amélioration ne soit due qu’à une réduction de la fréquence de survenue des EI neurologiques • Enfin, l'antagonisme 5HT2c pourrait contribuer à la prise de poids observée avec la chlorpromazine et l'olanzapine

35. Affinité pour les récepteurs monoaminergiques d’après Bret et al (Le Pharmacien Hospitalier 2003)

36. Pharmacocinétique

38. Efficacité des NLPG • L’appréciation initiale de l’efficacité des NL est basée sur des études les comparant à un placebo ou à une substance sédative telle le phénobarbital (NIH Psychopharmacology Service Center Collaborative Study Group, Arch Gen Psychiatry 1964; Davis et Andriukaitis S, J Clin Pharmacol 1986) • Dans ces études, 75% des patients recevant un NLPG contre 23 % des patients recevant du placebo, présentent une rémission complète ou quasi-complète après 6 semaines de ttt • Seuls 40 % des patients sous NL ont des symptômes modérés à sévères, contre 80 % des patients sous placebo • Seuls 8 % des patients traités par NL se sont aggravés ou pas améliorés, contre presque 50 % chez les patients sous placebo • A 6 mois, le pourcentage de rechutes (35 études, 3600 schizophrènes) est de 18% pour le groupe traité contre 52% pour le groupe placebo, le 1/3 des rechutes survenant dans les premiers mois suivant l’interruption du traitement

39. Rapport efficacité/dose des NLPG • Dans le traitement d’un épisode psychotique aigu, l’utilisation de posologies modérées (c’est-à-dire équivalant à moins de 10 mg par jour d’halopéridol, soit des taux plasmatiques inférieurs à 18 ng/ml) est au moins aussi efficace que celle de posologies plus élevées (Coryell et al, Am J Psychiatry, 1998) • Ces doses modérées sont efficaces sur la dépression associée, alors que les doses plus élevées peuvent entraîner des troubles de l’humeur, des effets extrapyramidaux et aggraver un dysfonctionnement préfrontal

40. Efficacité des NLSG • La méta-analyse de Geddes et coll. (BMJ, 2000) a regroupé 52 essais randomisés à court terme (12 649 patients) comparant l’amisulpride, la clozapine, l’olanzapine, la quétiapine, la rispéridone et le sertindole aux NLPG (halopéridol, chlorpromazine, flupenthixol, perphénazine ou zuclopenthixol) • Leur comparaison a été effectuée en termes de scores symptomatiques globaux, de sorties d’études (reflétant la tolérance) et d’EI (notamment extrapyramidaux) • L’amélioration clinique et les sorties d’essai se sont révélées très hétérogènes d’une étude à l’autre, même lorsqu’il s’agissait de comparer les deux mêmes NL • Une méta-analyse de régression effectuée a attribué cette hétérogénéité aux posologies employées pour les NLPG • Une posologie ≤ 12 mg par jour d’halopéridol (ou équivalent) est associée à une efficacité et une tolérance proches de celles procurées par les NLSG, sauf en termes d’effets extrapyramidaux

41. Efficacité des NLSG • Leucht et al (Lancet, 2003) ont effectué une méta-analyse des études contrôlées comparant efficacité et tolérance des NLSG aux NLPG sédatifs (31 études, 2320 participants) • Les résultats montrent que • seule la clozapine est > NLPG en termes d’efficacité et de tolérance neurologique • la meilleure tolérance neurologique de l’olanzapine était à la limite de la significativité • l’amisulpride, la quétiapine et la rispéridone ont montré des résultats semblables aux NLPG (1 seule étude par NLSG) • un traitement par 600mg/j ou moins de chlorpromazine est aussi bien toléré et légèrement moins efficace qu’un ttt par NLSG

42. Efficacité des NLSG • La méta-analyse de Davis et al (Arch Gen Psychiatry 2003) a comparé: • NLSG /NLPG (124 essais cliniques randomisés, n=18 272) • NLSG/ NLSG (18 études contrôlées, n=2748) • Différence NLSG/NLPG mesurée par la taille de l’effet concernant l’amélioration des scores PANSS, BPRS ou à défaut CGI (taille de l’effet = score d’amélioration des NLSG - score d’amélioration des NLPG / SD mis en commun) • Les résultats montrent: • taille de l’effet = 0,49 pour clozapine, 0,29 pour amisulpride, 0,25 pour rispéridone et 0,21 pour olanzapine, ces valeurs étant toutes significatives (à titre de comparaison, dans les études halopéridol vs placebo, taille de l’effet = 0,60, cad 12 pts de - à la PANSS ou 8 de - à la BPRS) • olanzapine et rispéridone > NLPG pour la symptomatologie + (résultats plus nuancés pour symptômes - primaires et troubles cognitifs) • pas de différence d’efficacité NLPG / aripiprazole, quétiapine, sertindole ou ziprasidone • clozapine et olanzapine ne sont pas significativement différents en termes d’efficacité • la clozapine tend par contre à être plus efficace que la rispéridone dans les études utilisant les plus fortes doses de clozapine • olanzapine et rispéridone ne sont pas significativement différents en termes d’efficacité (6 études) • l’amisulpride a une efficacité équivalente à celle de la rispéridone (2 études) • les comparaisons suivantes n’ont pas mis en évidence de résultat significatif : olanzapine vs amisulpride, rispéridone vs aripirazole

43. Recommandations de l’APA (2004) • Le choix d’un NLSG par rapport à un autre n’est pas guidé par la recherche d’une plus grande efficacité (sauf pour la clozapine qui doit être réservée aux patients n’ayant pas ou peu répondu à 2 NL ou ayant des idées ou un comportement suicidaire n’ayant pas répondu aux autres traitements), mais par le profil d’EI de chacun de ces médicaments • Un patient ayant des ATCD d’effets extrapyramidaux ne devra pas être traité par de la rispéridone à forte dose. Ce même NL n’est pas recommandé en cas d’antécédent d’hyperprolactinémie • En cas d’antécédent de prise de poids, d’hyperglycémie ou d’hyperlipidémie, il faut avoir recours à l’aripiprazole ou la ziprasidone • Le choix du NL dépend également de l’efficacité des NL pris antérieurement lorsqu’il ne s’agit pas du premier épisode. Les formes d’AP doivent être réservées aux patients non observants ou à ceux qui préfèrent cette voie d’administration

44. Effets neurologiques Hyperprolactinémie Symptômes négatifs Prise de poids Abaissement du seuil épileptogène Allongement du QT Prise de poids (diBZD) Diabète et dyslipidémie (diBZD) Allongement du QT (ziprasidone) Hyperprolactinémie (rispéridone) Abaissement du seuil épileptogène Agranulocytose Principaux effets indésirablesNPGNLSG (clozapine)

45. Principaux effets indésirables des NL (Franck et Thibaut, EMC 2005)

46. Les dyskinésies aiguës • Les dyskinésies aiguës (ou dystonies aiguës) sont souvent déclenchées par la prise d’une butyrophénone (tel l’halopéridol ou Haldol) ou d’une phénothiazine pipérazinée (comme le Stémétil ou Témentil, ce qui a valu le nom de crises stémétiliennes aux effets moteurs de cette substance) • Elles sont observées dans les premiers jours du traitement ou lors d’une modification posologique et se manifestent par un tableau de contracture musculaire affectant le plus souvent l’extrémité céphalique (sous la forme d’un trismus, d’une protrusion de la langue, d’un blépharospasme, voire de crises oculocéphalogyres avec extension de la tête et plafonnement oculaire), mais parfois d’autres parties du corps

47. Traitement des dyskinésies aiguës • Le traitement des dyskinésies aiguës repose sur l’emploi curatif des anticholinergiques (tropatépine ou Lepticur, bipéridène ou Akinéton retard et trihexyphénidyle ou Artane ou encore Parkinane retard) • Lorsque la crise est présente, il faut utiliser un anticholinergique par voie injectable • La prévention systématique des dyskinésies aiguës par l’administration per os d’anticholinergiques n’était pas recommandée avec les NLPG, du fait des EI des correcteurs. Avec les NLSG, cette pratique n’a plus cours

48. Fréquence du syndrome parkinsonien • Les NLPG étaient très mal tolérés de ce point de vue, avec une prévalence de ce syndrome > 10 % avec les phénothiazines aliphatiques et > 30 % avec l’halopéridol. Ceci contre-indiquait leur utilisation dans la maladie de Parkinson • Par contre, l’olanzapine à doses modérée et la clozapine entraînent peu de syndromes parkinsoniens (2 % en moyenne), quelles que soient les posologies utilisées. Cette bonne tolérance peut être attribuée à leur activité anticholinergique propre • Consommation de correcteurs sous NL: • Près de 70 % des patients traités par 10 à 20 mg d’halopéridol /j jour • 11 % des patients traités par moins de 7,5 mg par jour d’olanzapine (valeur proche de la consommation liée à la prise de placebo : 12%) • 27,5 % des patients traités par 12,5 à 17,5 mg d’olanzapine par jour • La rispéridone (< 6mg/jour) et l’amisulpride (<400mg/jour) provoquent également peu de syndromes parkinsoniens. Ces NL en induisent moins que les NLPG (et en particulier que l’halopéridol), mais plus que l’olanzapine. Pour une posologie moyenne de 4,7 mg/jour, environ 17% des patients sous rispéridone présentent un syndrome parkinsonien • Enfin l’aripiprazole semble très bien toléré de ce point de vue avec une prévalence du syndrome parkinsonien proche de celle du placebo

49. L’akathisie • L’akathisie est l’incapacitéde garder une position (cela peut aller d’une sensation angoissante d’impatience dans les membres inférieurs à une expression motrice impérieuse qui peut prendre la forme d’une tasikinésie ou déambulation impérieuse, d’un piétinement forcé ou d’une impossibilité de rester assis) • L’akathisie est extrêmement fréquente avec les NLPG: sa prévalence peut atteindre 50% des patients dans certaines études • Elle est dépendante des posologies employées et peut s’accompagner d’un vécu déplaisant que l’on a pu interpréter comme une akathisie d’expression psychique (incapacité de stabiliser sa pensée, anxiété importante avec parfois des idées de suicide) • Elle s’exprime souvent au début du traitement (elle pourra dans ce cas être réduite par une diminution de la posologie lorsque celle-ci est possible), mais elle peut parfois apparaître plus tardivement et s’associer à des dyskinésies tardives

50. Prévalence de l’akathisie • L’akathisie est globalement moins fréquente avec les NLSG • il existe d’importantes différences entre les médicaments employés: • elle est très peu présente chez les patients traités par clozapine, olanzapine ou amisulpride (une étude comparant sa prévalence chez 103 patients la retrouve chez environ 7 % des patients traités par clozapine, 17 % des patients traités par rispéridone contre 24 % des patients traités par NLPG) • chez les patients traités par olanzapine (2,5 à 17,5 mg par jour), elle est deux fois moins fréquente que chez les patients traités par halopéridol (10 à 20 mg par jour) • elle est aussi fréquente chez les patients traités par aripiprazole que chez ceux qui le sont par NLPG (elle fait partie des principaux effets indésirables associés à ce NL, avec l’insomnie, l'anxiété, les céphalées et l’agitation)