1. Onkologisk behandling av GI cancer Morten Brændengen, MD PhD Overlege, seksjonsleder Avd for kreftbehandling Oslo universitetssykehus, Ullevål

2. Øsofagus Ventrikkel Pancreas Lever Galleveier Colorectal Anal GI tractus } Øvre } Midtre } Nedre

3. Kreftregisteret, Cancer in Norway 2012

4. Kreftregisteret, Cancer in Norway 2012

5. Epidemiologi • Mage / tarm kreft utgjør ca. 1/5 av alle krefttilfeller i Norge pr. år • Ofte sen symptomdebut - viktig med tidlig diagnostikk og behandling • 5-års overlevelse totalt : ca.45 %

6. EpidemiologiIncidens i Norge • Øsofagus 239 • Ventrikkel 470 • Tynntarm 158 • Lever /galle 402 • Pankreas 773 • Colon 2717 • Rectum/anus 1304 • Annen GI 154 ___________________________ Totalt6217(av 30 099 Kreftregisteret 2012)

7. Age and genderRectal cancer patients operated with curative intentionNorway 2007-2010 Kolorektalcancer registeret 2013

8. 5-års overlevelse • Øsofagus 13% • Ventrikkel 24% • Tynntarm • Lever /galle 15% • Pankreas 6% • Colon 62% • Rectum 68% • Anus 80% Kreftregisteret 2011

9. Kolorektal cancer • Rammer spesielt de eldre, 10% under 55 år • 30% lokalt voksende, 40% har lymfeknute-spredning, 20-30% har fjernspredning ved diagnosetidspunkt. • De fleste utvikles fra polypper, men kun 5-10% blir maligne. Vanligvis adenocarcinomer. Sjeldent sees lymfom, carcinoid, sarcom o.a.

10. Kolorektal cancer Beskyttende faktorer Disponerende faktorer Kosthold (i-land vs. u-land) Kjøtt/høyt fettinntak Inflammatorisk tarmsykdom Ulcerøs kolitt > Crohns sykdom Arvelige faktorer Familiær adenomatøs polypose (FAP) Hereditær ikke-polypøs kolorektalkreft (HNPCC) Symptomer Endrede avføringsvaner Blod/slim i avføringen Forstoppelse Smerter Vekttap Anemi Fiber, grønnsaker, fysisk aktivitet Acetylsalisylsyre?

11. Arvelige kreftsyndromer Syndromer hvor genene er funnet svarer for ca. 5% av all tarmkreft: • familiær adenomatøs polypose (FAP) • heriditær non polypose coloncancer (HNPCC) • juvenil polypose • Peutz-Jeghers syndrom • Cowdens syndrom

12. Arvelig tarmkreft • 10-15% av all tarmkreft viser opphopning i familier som ved dominant arv. En antar derfor at hovedtyngden av arvelig kreft kommer senere i livet, og skyldes arvelige faktorer som ikke er funnet • Koloskopi hvert 3.-5. år fra 40 års alder ? • Norsk screening program NORCCAAP JAMA artikkel ”NORCCAP Trial Shows Reduced Colorectal Cancer Incidence and Mortality With Flexible Sigmoidoscopy Screening at 11-Year Follow-up” NEJM aug 2014

13. Kolorektal-cancer Antall i Norge 2012 • Ca. coli: 2717 • menn 1294, kvinner 1423 • Ca. recti: 1304 • menn 764, kvinner 540

14. Symptomer Passasjehinder • kvalme • oppkast • forstoppelse • tarmslyng • gulsott

15. Symptomer Blødning • blodig oppkast (hemoptyse, hematemese) • blod i avføringen (melena) • fallende blodprosent (anemi) • OBS! Jernmangelanemi Nedsatt almenntilstand • dårlig matlyst • vekttap • slapphet Smerter

16. Diagnostikk • Primær utredning hos egen lege (anamnese, klinisk us inkl rectal ekspl, blodprøver, evt hemofec) • Sekundær utredning ved lokalsykehus • endoskopi • CT abdomen / bekken • UL lever • rtg. Thorax • blodprøver (inkl. SR, tellinger, elektrolytter, leverprøver, nyreprøver, CEA?)

17. Kolorektal cancer Behandling Avgjørende faktorer for behandling: • svulstens lokale utbredelse • lymfeknutemetastaser / fjernmetastaser • pasientens alm. tilstand / alder

18. Stadieinndeling

19. Tumormarkører = stoff i blodet som kvalitativt eller kvantitativt tilkjennegir tilstedeværelse av malign sykdom • De fleste brukbare tumormarkører blir syntetisert av tumorceller • Tumormarkører kan IKKE brukes til screening av populasjoner med henblikk på cancer • Hovedbruksområde : evaluering av terapi hos pasienter med utbredt sykdom

20. Tumormarkører CEA = Carcinoembryonalt antigen • Tumormarkør for ADENOCARCINOM, uspesifikk • Kan brukes for primærtumor i colon/rectum, mammae, lunge m.fl. • Parameter for behandlingseffekt CA-19-9 CA 125 AFP

21. Hematologi Kan ha komplett normal hematologisk status og samtidig disseminert malign sykdom Kan ha uttalt patologisk hematologisk status uten å ha malign sykdom CRP :ikke spesifikk for bakteriell infeksjon, kan være forhøyet pga. utbredt kreftsykdom Patologiske leverprøver under cellegiftbeh. :forventes

22. Eksempel: Utredning CRC • Sykehistorie • Klinisk undersøkelse (palpasjon, rectal eksplorasjon) • Blod i avføringen • Blodprøver, CEA • Endoskopier (øsofagoskopi, gastroskopi, rectoskopi, kolonoskopi • Biopsi • Røntgenundersøkelser : CT, MR , ultralyd • CT colografi • Nucleærmedisinske undersøkelser, PET

23. Røntgen tykktarm med kontrast

24. CT abdomen

25. Colonoskopi - polypp

26. CT- colografi

27. CT lever med metastaser

28. UL lever med metastaser

29. PET undersøkelse av lever og lymfeknute

30. Tumor inntegning med PET/CT

31. VEVSPRØVER – BIOPSIER Normal tykktarmslinhinne Adenocarcinom

32. Kolorektal cancer - behandling • Kirurgi • primærtumor (Nye teknikker: TME) • Metastaser • Strålebehandling • preoperativ • adjuvant / postoperativ • palliativ (inoperabel tumor / metastaser) • Cytostatika • adjuvant • palliativ

33. Kolorektal cancer Prognose • Ca. 60% kureres • Rektumcancer gir oftere lokale recidiv enn koloncancer, men sjeldnere fjernspredning. • 2/3 av recidivene kommer innen 2 år. • TME gir kun 5-10% recidiv • Av lokalavanserte kureres ca.35% • 25% sykdomsfri overlevelse ved operable metastaser

34. Før strålebehandling

35. Evaluering etter 6 uker

36. Framskritt i medikamentell behandling av metastatisk kolorektal cancer 1995 En mulighet 2000 Flere alternativer 2005 Mange alternativer 5-FU 5-FU Orale fluoropyrimidiner Irinotecan Oxaliplatin 5-FUOrale fluoropyrimidiner Irinotecan Oxaliplatin Bevacizumab Cetuximab Førstelinje effekt, i studier RR 20% TTP 4−6 mnd OS 9−12 mnd RR 35- 50% TTP 6−9 months OS 15-21 months RR 50%+ TTP 9+ months OS 20+ months Framtid: Optimalisering av kombinasjoner og sekvens Nye medikamenter Individualisert behandling basert på prediktive faktorer

37. Overlevelse Kreftregisteret, Cancer in Norway 2012 Colon Rectum

38. ”Drømmeregimet ?” För Etter

39. Nye behandlingsformer De nyeste behandlingsformer er spesielt antistoffer rettet mot epidermal growth factor receptor, EGFR (cetuximab) og vascular endothelial growth factor, VEGF (bevacizumab), vanligvis kombinert med standard kjemoterapi • Bevacizumab (Avastin) • Cetuximab (Erbitux), Panitumumab (Vectibix) • Regorafenib • Aflibercept

40. Ree, Bratland, Dueland, Tidsskriftet 2008

41. ”Ikke alle skritt fremover er et fremskritt”

42. Juni 2004

43. MOSAIC

44. Hurwitz studien

45. Fase III - IFL ± bevacizumab Metastatisk CRCOS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 5-FU/LV + bevacizumab (n=110) IFL + bevacizumab (n=103) IFL + placebo (n=101) Probability of survival 15.1 18.3 20.5 0 10 20 30 40 Survival (months)

47. Regorafenib

48. Aflibercept Tabernero et al EJC 2014

50. KjemoterapimCRC BSC 1980s 5-FU/Lv 1990s IFL FOLFOX or FOLFIRI CT + targeted agents Optimizing regimens 0 6 12 18 24 (months) Median overall survival