Prof. Dr. Daniela Barto ş

1. Prof. Dr. Daniela Bartoş

2. Definiţie Boala granulomatoasă sistemică, de etiologienecunoscuta, care afectează in special adultul tânăr. Boala se manifesta cu predilecţie in sfera mediastino-pulmonara având in general o evoluţie favorabila, sub rezerva complicaţiilor atât respiratorii şi extrarespiratorii. primul caz de sarcoidoză - descris de Hutchinson (1869), boala fiind cunoscuta sub denumirea de boala Besnier-Boeck-Schaumann. In 1940 s-a acceptat denumirea de sarcoidoză.

3. Epidemiologie • 60% din cazurile de sarcoidoză sunt descoperite intre 20-40 de ani • mai frecventa la femei, unde exista si un al doilea vârf al incidenţei crescute – perimenopauza • Boala este mai frecventa si mai severa la negri • In România prevalenta bolii se apreciază in jur de 4 la 10.000

4. Anatomie patologica • Leziunea caracteristica = granulomul epitelioid necazeificat • granuloame tuberculoide, fără necroza, caracteristice unui răspuns imunitar de tip celular • Acestea sunt constituite dintr-o coroana de limfocite dispuse in jurul unui folicul central, format in principal din celule epiteliale, celule gigante si limfocite. • Granulomul epitelioid nu este specific pentru sarcoidoză. El mai poate fi întâlnit si in tuberculoza, lepra, sifilis, bruceloza, ciroza biliara primitiva, infecţii fungice; in aceste cazuri nu exista depresia imunităţii celulare.

5. Anatomie patologica (2) Plămânul sarcoidotic are trei aspecte distincte: • Alveolita – infiltrarea peretelui alveolar cu celule inflamatorii (neutrofile, eozinofile, mastocite, limfocite B, macrofage si limfocite T), care apar si in spaţiul alveolar. Macrofagele si limfocitele T sunt celulele predominante in sarcoidoză. • Granulomul – se poate resorbi in totalitate fără urme, poate persista perioade lungi de timp sau poate evolua spre fibroză. Granuloamele mai pot fi întâlnite si de-a lungul ţesutului conjunctiv, invadând peretele • Fibroza – fibrele de reticulina se îngroaşă si se transformă in fibre de colagen sub acţiunea unor factori necunoscuţi

6. Microscopie optică Granulom epitelioid - mărire 10x Granulom epitelioid - mărire 40x

7. Microscopie optică (2) Granuloame epitelioide – in ţesut interstiţial pulmonar Granulom epitelioid - mărire 40x

8. Aspecte macroscopice (1)

9. Aspecte macroscopice (2)

10. Etiopatogenie • Etiologia sarcoidozei nu este cunoscuta. A fost incriminata: • predispoziţie genetica – sugerata de o anumita frecventa mai cunoscuta in cadrul unei familii • antigene diferite cu rol de determinanţi ai dezvoltării unor granuloame sarcoidotice (polen de fin, beriliu, infecţii cu mycobacterii tipice sau atipice, virusuri, fungi)

11. Patogenie • Sarcoidoza este secundara unui răspuns imunologic exagerat care este responsabil de formarea granulomului • Stimulul antigenic este necunoscut • Antigenul este preluat de macrofage pentru a-l distruge si pentru a-l prezenta limfocitului T specific • Interacţiunea dintre monocite, macrofage si limfocite T duce la eliberarea a numeroşi mediatori celulari, care joaca rolul patogenic central. • Limfocitele secreta IL2, iar macrofagele IL1. Limfocitele T pulmonare proliferează in contract cu IL2 explicând numărul lor mare in sarcoidoză.

12. Patogenie (2) Antigen necunoscut • IL2 • Factori chemotactici monocitari (MCF) • Factori inhibitori ai migrării macrofagelor (MIF) • Factori de activare macrofagică (MAF) • Interferon Limfocit Macrofag Acumulare de limfocite T care produc: IL 1 IL 2

13. Patogenie (3) • Limfocitele T pulmonare – secreta o cantitate mare de MCF explicând aglomerarea monocitelor preferenţial către plămâni. Acestea interacţionează cu alte celule pentru formarea granulomului. • Limfocitele activate produc limfokine → activează Limfocitele B → produc gamma globuline • Macrofagele activate eliberează: • gamma interferon • fibronectină • factor de creştere al macrofagelor alveolare pentru fibroblaşti (AMDGF) • Modularea procesului imun in sarcoidoză este dependent de balanţa dintre LT helper si supresoare prezente la nivelul leziunii. • acestea pot initia fixarea si proliferarea fibroblastilor si deci procesul de fibroza

14. Patogenie (4) Rezumând, putem preciza ca etapele imunopatologiei si sarcoidoză sunt: • atenuarea reacţiei cutanate la tuberculina. Sarcoidoza antrenează o atenuare a reacţiei la tuberculina si o limfopenie fără sa producă o imunodepresie manifesta pe plan clinic • activarea LT: • la nivelul plămânului se notează o acumulare si o activare a macrofagelor si a limfocitelor • stimularea proprietăţilor secundare ale macrofagelor • enzima de conversie a angiotensinei • citokine: IL1 Majoritatea limfocitelor activate sunt fără o intervenţie directa a antigenelor • formarea granulomului

15. Tablou clinic Pacienţii cu sarcoidoză pot fi împărţiţi in 3 categorii: • asimptomatici – 50% din pacienţi pot fi, la depistarea bolii, fără acuze sau cu simptome discrete care ţin de organul afectat • simptome generale – 40% dintre pacienţi au simptome generale: fatigabilitate, astenie fizica, scădere in greutate, febra. Rareori apar forme severe cu dispnee, insuficienta cardio-respiratorie si/sau renala • simptome de organ – sarcoidoza are determinări extratoracice si aproape întotdeauna si toracice

16. Determinari extratoracice • Adenopatie periferica – 20% din cazuri • unice sau multiple, pot afecta orice grupa ganglionara • ganglionii sunt mobili, nedureroşi, cu diametrul pana la 3-4 mm • ganglionii scalenici, epitrohleari, pre- si postauricular, axilari • Localizare oftalmologica – 25% din cazuri • cea mai frecventa este uveita: lacrimare, roşeaţa, fotofobie, formele cronice de uveita pot evolua spre cecitate • intumescenta a glandelor lacrimale • nevrita optica este rara

17. Localizare oftalmologica Nevrita optica Uveita

18. Manifestări cutanate • Apar la 20% dintre pacienti • Sarcoidele (granuloame cutanate) – este vorba de noduli, placarde, lupus pernio. Ei apar fie pe pielea indemna fie la nivelul unor cicatrici. • Eritemul nodos – nu este o leziune specifica, reprezintă doar o asociere morbida • Sindromul Löfgren – asociere de adenopatii intratoracice hilare bilaterale plus eritem nodos, IDR la tuberculina negativ. Acesta are un pronostic bun cu o remisiune completa in 90% din cazuri după 24 de luni.

19. Localizare cardiaca • Afectează in principal ventriculul stâng • Apar manifestări clinice la 5% din bolnavi • Principalele manifestări sunt: tulburări de ritm ventricular, dureri toracice sau anginoase, insuficienta ventriculara stânga progresiva, tulburări de repolarizare, aspect EKG de IMA, pericardita, moarte subita • Disfuncţia miocardica poate fi datorata si fibrozei pulmonare difuze severe care induce HTP si CPC • Pentru diagnostic este uneori necesara biopsie endomiocardică

20. Manifestări neurologice • apar in 5% din cazuri • Sunt afectate in ordine descrescătoare: meninge, SNC, nervi cranieni, rahidieni si musculatura • Afectarea perechii a 7-a de nervi cranieni este frecventa. • Meningita limfocitară sterila este frecventa • Atingerea SNC: epilepsie, tulburări mentale si psihice, hidrocefalie, deficite localizate pseudotumorale, manifestări neuroendocrine (in special diabet insipid ca o invazie a glandei hipofize)

21. Alte manifestări • Manifestări renale • nefropatie interstiţiala granulomatoasă specifica (pronostic rezervat) • nefrocalcinoza sau litiaza calcica pot duce la insuficienta renala. (anomalie a metabolismului calciului cu hipercalcemie) • Afectare hepato-splenică • in 50-60% din cazuri dar manifestările clinice sunt rare • creştere moderata a fosfatazei alcaline si/sau transaminazelor in 20% din cazuri • colestază intrahepatică cronica sarcoidotică – simulează tabloul unei ciroze biliare primitive (lipsesc Ac antimitocondriali) • HT portală – complicaţie rara sau foarte grava • splenomegalie cu sau fără hipersplenism indica fie localizarea granulomului sarcoidotic fie HT portală

22. Alte manifestări (2) • afectare parotidiana • 5% din cazuri • parotidita bilaterala nedureroasa • sindromul Heerford – asociază uveita cu parotidita, febra si atingerea unui nerv craniana adesea facial • alte localizări cu frecventa mai redusa • leziuni osoase – radiologic la mâini si picioare (geode, ruptura de corticala) sau la craniu • adenopatii abdominale • tiroida, stomac, sfera ORL, epididim – rar • sindrom Mikulitz: asociază kerato-conjunctivită uscata, hipo- sau anaciditate gastrica, poliartrita cronica, eczema

23. Determinări mediastino-pulmonare • reprezintă cea mai frecventa manifestare a sarcoidozei 80-90% la nivelul ggl. hilio-mediastinali si a parenchimului pulmonar • dispneea este rara la debut • auscultaţia pulmonara este irelevantă. Pot fi percepute in 15% din cazuri raluri crepitante • in stadiul tardiv pot apare semne de cord pulmonar cronic

24. Debutul sarcoidozei • acut: aceasta forma este apreciata in a avea un pronostic favorabil • insidios: cu tuse rebela productiva, dureri retrosternale, fatigabilitate. Aceasta forma are in general o evoluţie spre cronicizare a determinărilor sarcoidotice pulmonare sau extrapulmonare.

25. Explorări paraclinice Radiografia toracica - 80-90% din cazuri au adenopatie hilara bilaterala si/sau infiltrare pulmonara difuza • Din punct de vedere radiologic sarcoidoza poate fi stadializată: • Stadiul 0 – imagine radiologica normala • Stadiul 1 • adenopatie hilara bilaterala, simetrica si necompresivă; • se asociază sau nu cu adenopatie laterotraheală • adenopatiile sunt situate de preferinţa in mediastinul mediu • după 5 ani de evoluţie pot apare calcificări in „coaja de ou” • Stadiul 2 • adenopatie hilara bilaterala asociata cu infiltrat pulmonar sau reticulo-micronodular • micronodulii pulmonari sunt difuzi in câmpurile pulmonare • rareori – imagini in plaja, pseudo-tumorale • Stadiul 3 – infiltrare pulmonara difuza, fără adenopatie • Stadiul 4 – infiltrare pulmonara difuza cu fibroză. Retracţiile predomina in lobii superiori la majoritatea cazurilor • Nu exista o corelatie stricta intre stadiile radiologice si statusul fiziopatologic pulmonar

26. CT pulmonar • aduce date suplimentare fata de radiografia toracica • poate pune in evidenta o adenopatie infraradiografică • leziuni micronodulare distribuite peribronşic sau subpleural • poate decela unele complicaţii: fibroză pulmonara, bronşiectazie, grefa aspergilară • poate diferenţia leziunile ireversibile (opacităţi liniare, deformări ale scizurilor, distorsiuni, bronşiectazii) de cele cu potenţial reversibil (opacităţi nodulare sau in plaja)

27. Explorări funcţionale respiratorii • nu sunt specifice sarcoidozei • in general exista o lipsa de corelaţie intre modificările radiologice si probele ventilatorii pulmonare • cele mai importante modificări sunt: • alterarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilara • creşterea rigidităţii pulmonare -> alterarea volumelor pulmonare statice • sindrom obstructiv periferic • raportul VEMS/CV e scăzut la 5% din pacienţi • gazele in sângele arterial sunt normale • au rol important in decizia terapeutica, evaluarea răspunsului la tratament si supravegherea evoluţiei bolii

28. Alte explorări paraclinice • Examen bronhoscopic: • granulaţii endobronşice/leziuni pseudotumorale • biopsia de mucoasa bronşică • pozitiva in 50% din cazuri (noduli sarcoidotici); • are o sensibilitate mai mare – cu rezerva posibilelor complicaţii • Lavajul bronho-alveolar: • hipercelularitate totala moderata (~ 500.000/ml) cu: • Limfocitoza alveolara in 80% din cazuri • Creşterea raportului limfocite T CD4/CD8 • Neutrofilie – in stadiile tardive de boala • Scintigrafia pulmonara cu Galliu 67 - • este rar indicata, poate arata o captare anormala pulmonara, mediastinala, extratoracică, datorita capacităţii galiului de a se fixa la nivelul granulomului

29. Semnele biologice • hemograma: • limfopenie • trombopenie in caz de hipersplenism • probele funcţionale hepatice – anormale in 20 % din cazuri • hipergammaglobulinemie policlonala la 50% din bolnavi • nivelul enzimelor musculare poate fi crescut • hipercalciurie – la 40-60% din cazuri – mai ales in formele diseminate • hipercalcemie – in 10% din cazuri • parathormonul seric scăzut

30. Semnele biologice (2) • angiotensin convertaza serica (ACS)- ↑ in 60% din cazuri • creşterea ACS - specificitate medie pentru sarcoidoză • mai este crescuta si in: unele pneumoconioze, mielom multiplu, amiloidoza, limfom, hipertiroidism • indicator util de urmărire a evoluţiei bolii • nu are valoare prognostica • fibronectina si neopterina – crescute • IDR – tuberculina – negativ (↓ hipersensibilităţii de tip întârziat) • testul Kwein • injectare intradermică a 0,1 – 0,2 ml suspensie de ţesut sarcoid uman si examinarea histologică după 4-6 săptămâni a teritoriul in care s-a făcut inocularea. Se evidentiaza granulomul – specificitate crescuta • biopsia • granulom tuberculoid fără necroza de cazeificare. (ggl., noduli cutanaţi, mucoasa bronşică, parotida, amigdale)

31. Diagnostic Pentru diagnosticul de sarcoidoză este necesar sa se facă coroborarea dintre: • date radiologice – adenopatie hilara bilaterala • simptomatologia clinica • determinări extratoracice • IDR la tuberculina negativ • prezenta granulomului tuberculoid fără cazeificare la examinarea histologica • testul Kwein pozitiv • observaţia îndelungata pentru excluderea altor afecţiuni

32. Diagnostic diferenţial- adenopatia intratoracica • Limfomul malign: • Adenopatie hilara unilaterala • Astenie, inapetenţa • IDR tuberculina negativ • ACS – normala sau scăzuta • Histologic – celule Sternberg-Reed sau granulom inflamator • Tuberculoza: • Adenopatie hilara unilaterala • Tuse, stare subfebrila • IDR tuberculina – hiperergic • Ex. sputa – Bk prezent • ACS – normala sau scăzuta • Histologic – foliculi TBC cazeificaţi • Metastaze: • Adenopatie hilara sau unilaterala • Astenie, inapetenţa • IDR tuberculina – negativ • ACS – scăzuta • Histologic – aspect caracteristic cu atipii celulare

33. Diagnostic diferenţial - atingerea pulmonara 1. Tuberculoza: – Rx – aspect de TBC miliara – Lavaj bronşic – predomina granulocitele, BK pozitiv – IDR tuberculina pozitiv – Biopsie pulmonara – foliculi tuberculoşi 2. Silicoza: – Adenopatie hilara bilaterala si cu desen reticulo-nodular pulmonar – Dispnee – IDR tuberculina frecvent pozitiv – ACS uneori crescuta – Histologic – reacţie granulomatoasă fibroasa 3. Fibroza difuza idiopatica: – Rx – desen reticular sau reticulo-nodular – Dispnee de efort – Lavaj bronşic – granulocite neutrofile crescute – IDR tuberculina normal – ACS – normala sau scazuta – Biopsie – infiltrarea peretelui alveolar cu limfo-plasmocite

34. Diagnostic diferenţial • atingerea extratoracică granulomatoasă • O injecţie • Reacţie de corp străin • Reacţie la un medicament • Patologie tumorala de vecinătate (limfom sau cancer) • Alta granulomatoză idiopatica (boala Crohn, ciroza biliara primitiva, granulomatoza de organ)

35. Evoluţie si prognostic • posibilitatea vindecării spontane variază in funcţie de tipul radiologic • tipul I – 80% • tipul II – 60% • tipul III – 20-30% • riscul de fibroză pulmonara este practic nul in primii 2 ani, pentru a deveni important la 5 ani de evoluţie • exista unele semne cu valoare prognostica↓ • semne favorabile: • latenta clinica a bolii • asocierea cu eritem nodos • semne nefavorabile: • diseminarea initiala a bolii • evolutivitatea clinica • prezenta unor localizari multiple (SNC, cord) • fibroza pulmonara

36. Urmărire • orice bolnav cu sarcoidoză trebuie supravegheat periodic pana la vindecare in scopul depistării precoce a complicaţiilor si a instituirii tratamentului. • Se va face examen clinic si radiografie pulmonara la 3,6 si 12 luni, la care se adaugă: • pulsoximetrie • examen oftalmologic • EKG, hemograma • teste pentru funcţia hepatica, renala • metabolismul calciului • ACS

37. Complicaţii Complicaţii respiratorii precoce: • Insuficienta respiratorie subacută – prezenta micronodulilor pulmonari • dispnee progresiva • sindrom restrictiv franc si o alterare a capacităţii de transfer CO • hipoxie arteriala de repaus, care se accentuează la efort • Corticoterapia este eficace • Atingerea severa a cailor aeriene: • dispnee subacută, tuse cronica, raluri sibilante si uneori hemoptizie • Adesea se face confuzia cu astmul bronşic • Radiografie pulmonara cu aspect tipic

38. Complicaţii Complicaţii respiratorii tardive: - rezulta in principal datorita dezvoltării fibrozei. • Insuficienta respiratorie prin fibroză pulmonara: • diagnosticata atât Rx cat si la examenul CT • sindrom restrictiv si tulburări de hematoza • Aspergilomul intracavitar: • evidenţiat fie după o hemoptizie, fie la examenul CT • serologia pentru aspergilom este pozitiva • Bronhopatia cronica obstructiva – complicaţie a a unei sarcoidoze bronşice severe • Cord pulmonar cronic – prin leziuni vasculare pulmonare sau prin insuficienta respiratorie determinata de fibroză pulmonara

39. Tratament • Evoluţia spontan favorabila a bolii face ca tratamentul sa NU fie indicat in caz de: • Pacienţi asimptomatici, cu leziuni radiologice tip I/II • Sindrom Löfgren – tratament cu AINS sau colchicină câteva săptămâni

40. Tratament (2) • Corticoterapie - indicaţii: • Boala recenta si prost tolerata • Granulomatoză bronşică cu sindrom obstructiv • Leziuni pseudotumorale la bronhoscopie • Localizări extrapulmonare: oftalmologice, neurologice, cardiace, hipotalamo-hipofizare, renale, hepatice, cu colestază severa, ORL sau parotidiene • Hipercalcemia • Sarcoidoza stadiul III cu fibroză constituita – pt prevenirea in continuare a evoluţiei fibrozei

41. Tratament (3) • Corticoterapie – doză • 30-40 mg/zi prednison timp de 1-2 luni, după care doza se scade treptat la pana la 10-15 mg/zi, doza care se menţine 6-18 luni • se prefera actual administrarea intermitenta a prednisonului adică: 50 - 60 mg la 2 zile, apoi dozele se scad treptat pana la 20 - 25 in zile alternative • Sub acest tratament se obţine in cele mai multe cazuri remisiunea semnelor clinice. • Corticosteroizii mai pot si aplicaţi: • pe cale inhalatorie in doza de 1500-2000 μg/zi • local – pt localizările cutanate si oftalmologice

42. Tratament (4) • Se mai folosesc: • antimalaricele de sinteza (clorochină si hidroxiclorochină) • citostatice (clorambucil, methotrexat) • AINS • Precauţii igienodietetice - la pacienţii netrataţi: • Nu se indica vit. D sau complexe vitaminice care sa conţină vitamina D • Aportul alimentar al preparatelor bogate in calciu sa fie redus • Interzisa expunerea la soare

43. NB • Methotrexat – a fost utilizat mai puţin in tratamentul sarcoidozei • Azathioprina – a fost utilizata cu succes in unele cazuri de sarcoidoză • S-au mai utilizat: • Ciclosporina • Radioterapie • Melatonina • Pentoxifilin Utilizări limitate in cazurile refractare la alte tratamente