Maligne Lymfomer

1. Maligne Lymfomer Definition: Maligne sygdomme, ofte klonale, udgået fra lymfocytter eller lymfoide stamceller

2. Stadieindeling efter Ann-Arbor • Involvering af en enkelt lymfatisk region eller af et enkelt ekstralymfatisk organ/område • Involvering af 2 eller flere lymfatiske områder på samme side af diaphragma • Involvering af lymfatiske områder på begge sider af diaphragma • Diffus involvering af et eller flere ekstralymfatiske organer A/B: Tilstedeværelse af B-symptomer (træthed, feber, vægttab og svedtendens) Prognose vurderes ved : Aggressivt NHL: Alder, køn, stadium, LDH, performance status (IPI). HL: + HgB, S-Alb, Leukocytose, lymfopeni

3. Undertyper B-celle lymfomer T-celle lymfomer • Diffust storcellet B-celle lymfom • Follikulært lymfom • Marginal zone lymfom • Splenisk marginal zone lymfom • Mantle cell lymfom • Burkit lymfom Nodale: • Perifer T-celle lymfom, uspecificeret • Angio-immunoblastisk T-celle lymfom • Anaplastisk storcellet T-celle lymfom, systemisk Ekstranodale: • NK/T-cellelymfom, nasal type • Enteropatisk type T-celle lymfom • Hepatosplenisk type T-celle lymfom • Subkutant pannicullitis lignende T-celle lymfom • Mycosisfungoides/Sézary • Anaplastisk storcellet T-celle lymfom, kutan

4. HodgkinLymfom • Forekomst: 140/år, bimodal aldersfordeling(15-35 + > 50) overvægt af mænd i forhold til kvinder • Diagnosticeres på baggrund af histologi: Få Hodgkin og Reed-Sternberg celler omringet af inflammatoriske non-neoplastiske celler Fine patologibilleder på http://webpathology.com/case.asp?case=388 Undertypeinddeling efter WHO-klassifikation: • NodulærLymphocytytepredominant (5%) • Klassisk Hodgkin • Nodulærsklerose (70%) • Mixed cellularity (20%) • Lymfocytrig klassisk Hodgkin (5%) • Lymphocyte depleted(<5%)

5. HodgkinLymfom • Symptomer: B-symptomer Smerter i involverede lnn få min efter indtagelse af alkohol hudkløe hoste og dyspnø hvis lnn fortrinsvist sidder i mediastinum Objektivt: palperes en/flere uømme gummiagtige forstørrede lymfeknuder • Paraklinisk: Ofte normal hæmatologi (ved SIII/IV evt. anæmi, neutrofil leukocytose, trombocytose og lymfocytopeni) SR er en god indikator for HL aktivitet evt. ↑ basisk fosfastase, ↓ S-Alb og ↑ Ca2+ ved avanceret sygdom Billeddiag: FDG-PET til stadieinddeling Differentialdiagnoser: Reaktive benigne tilstande, lymfeknudermetastaser, andre maligne lymfomer

6. HodgkinLymfom • Behandling: Tidligt stadium (I): kortvarig kemo (2-3 serier) efterfulgt af strålebehandling Intermediært stadium(II): længerevarende kemo (4-6 serier) efterfulgt af strålebehandlig Avanceret stadium (III/IV): kemoterapi, og kun hvis der er restsygdom, gives strålebehandling. Ved recidiv: højdosis kemo og KMT Kemo-regime: ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, dacarbazin) • Forløb: Ubehandlet er klassisk HL altid dødelig. • Prognose er god i de tidlige stadier med en 5-års overlevelse på > 90 % hos patienter i stadium 1 og 2 uden almensymptomer. • Prognosen er bedst lymphocyte predominance og ringet ved lymphocyte depletion.

7. B-cellelymfomer Diffust storcellet B-cellelymfom Diffus proliferation af maligne B-lymfocytter (fra B-celle immunoblaster), som er mindst dobbelt så store som normale lymfocytter. • Forekomst : Hyppig, ca. 300/år, 36 % af alle maligne lymfomer. Ses i alle aldersklasser, men hyppigst hos ældre/midaldrende. Kan optræde primært, eller mindre hyppigt efter transformation fra indolente lymfomer, oftest follikulærtlymfom Patologi: - Cellerne er positive for et eller flere pan-B-celleantigener (CD19, 20, 22, 79) - Ekspression af Bcl-6 og CD10 er favorable prognostiske markører, mens Bcl-2 associeres med et mere aggressivt forløb. - Infiltraterne er hyppigst nodale, men ekstranodale tilfælde forekommer også, bl.a. i muskulatur, bløddele og gonader, sjældent i mediastinum.  

8. B-celle lymfomer Diffust storcellet B-cellelymfom Kliniske fund: Nodalt 40 %: hyppigste fund er en fast, uøm, let forstørret, hurtigt vokset lymfeknude, (kan være > 10cm) Ekstranodalt 32 %: symptomer pga. trak på organer f.eks. hud, thyroidea og knogle Kombination i de resterende 28 % Behandling: Lokaliseret (I): R-CHOP hver 3. uge i alt 3 gange efterfulgt af strålebehandling (95% helbredes) Avanceret : R-CHOP hver 2-3. uge i alt 6 gange efterfulgt af strålebehandling Ved risiko for CNS recidiv: intrathecal profylakse med methotraxat Forløbet er aggressivt. Der ses 95 % helbredelse hos ptt. Med lokaliseret tumor. Femårsoverlevelsen hos ptt. med højeste IPI score er 25 %

9. B-celle lymfomer Follikulærtlymfom Follikulært lymfom består af B-lymfocytter, der ligner normale kimcenterceller (centrocytter og centroblaster) De neoplastiske lymfocytter har en karakteristisk fænotype (CD79+, CD5-, CD10+, CD23-) • Forekomst: ca. 160 tilfælde/år. Overvejende hos ældre og midaldrende. Udgør sammen med diffust storcellet B-lymfom 60 % af maligne NHL’er • Patoanatomi: Infiltraterne er helt/delvis follikulære og består af en blanding af små celler med uregelmæssige cellekerner (centrocytter) og store celler med vesikulære cellekerner med en/flere nukleoler (centroblaster). Man skelner mellem forskellige grader (I-III) afhængig af antallet af centroblaster. Højere grad = dårligere prognose. • Patogenese: 90% af lymfomerne har BCL2 kromosom-translokation (t(14;18))  overekspression af det antiapoptotiske protein bcl-2  forlænget overlevelse af celler. Kan transformere sig til diffust storcellet B-lymfom. • Symptomer: Hævede uømme lymfeknuder (ofte gennem mange måneder). Ofte ingen andre klager.

10. B-cellelymfomer Follikulærtlymfom • Paraklinisk: • Ofte ingen væsentlige fund • Ved knoglemarvsfortrængning ses pancytopeni • Ved transformation til storcellet B-celle lymfom ses ↑ LDH • Der kan ses en M-komponent • Diagnosticeres ud fra histologi, immunhistologi og molekylærbiologiske undersøgelser • Differentialdiagnoser: Follikulærhyperplasi (neg. BCL2 farvning), mantlecelle- og marginal zone lymfom • Behandling: • Lokaliseret sygdom (I+II): kurativ strålebehandling • Ikke lokaliseret uden symp: afvente behandlingsstart • Ikke lokaliseret + symp: kombinationskemoterapi + rituximab • Ved transformation: som diffust storcellet B-lymfom • Minitransplantation virker lovende • Forløb: Sygdommen er indolent, men ofte dissemineret med maligne celler i lymfeknuder, knoglemarv, blod og andre organer. Varige remissioner er sjældne. Median overlevelse på 7 år. Transformation til storcellet, diffust B-celle lymfom ses hos 30%.

11. Andre B-cellelymfomer Burkittslymfom Aggressivt B-celle lymfom med en meget høj vækstrate. Tumorcellerne overudtrykker c-MYC, t(8;14), proto-onkogenetc-myc fusioneres med IgH-genet og aktiveres af dennes promoter. • Forekomst: Sjældent i DK. Der findes 3 varianter: • EndemiskBurkitt: optræder i ækvatorial-Afrika, Alle er EBV-positive • Sporadisk Burkitt: resten af verden herunder DK • Immun-associeret Burkitt: optræder hos HIV-inficeredept, 40% EBV-positive • Patologi: - Sygdommen kan sprede sig til bl.a blod, knoglemarv og CNS. - Infiltraterne er diffuse og består af mellemstore celler med rigeligt, basofilt cytoplasma, ofte med vakuolisering. - Der ses talrige reaktive makrofager mellem de neoplastiske celler. • Differentialdiagnoser: Diffuststorcellet B-lymfom • Symptomer Udvikler sig hurtigt, ofte over dage-få uger afhængig af sygdommens lokalisation. Lokalisering: abdomen, knoglemarv, pleura, CNS, testis og mammae. • Behandling: kortvarig intensiv kemoterapi med høj dosisintensitet. • Forløb: - Sygdommen har ubehandlet et hyperakut, rapidt forløb. Helbredelsen er 80-90% ved hurtig behandling uden forsinkelser. - Varige remissioner ses hos ca. 50% af patienterne.

12. Andre B-cellelymfomer Marginalcelle-lymfomer: Lymfomer hvor cellerne udgår fra marginal-zonen i sekundære lymfoidefolikler (MALT, lymfeknuder, milt). • Skyldes ofte helicobacter infektion. • 80% opnår remission efter Helicobacter-eradikationsterapi. Mantlecelle-lymfom: B-celleneoplasi bestående af monomorfe små lymfocytære celler med irregulære kerner. • Skyldes reciprok t(11;14) overekspresion af cyclin D1. • Fleste ptt. præsenterer sig i stadie IV med: • B-symptomer, • Knoglemarvsinvovering, • Universelle lymfeknudesvulster • Ofte med ekstranodal mavetarminfiltration.. • Dårligste prognose af alle NHL’er.

13. T-cellelymfomer Gruppe af sygdomme der udgår fra modne eller post-thymus T-celler. • Perifert T-celle lymfom, uspecificeret Ekslusionsdiagnose for T-celle lymfomer der ikke kan klassificeres. Den hyppigste forekommende af T-celle-lymfomerne (50%). Ptt. præsenterer sig ofte med stadie IV sygdom. • Symptomer: Almen-symp ↑ S-LDH. Involvering af lymfeknuder, knoglemarv, GI-kanel, lever og hud. Dårlig prognose. 50% overlever ikke det 1.år efter diagnose. Behandles som diffust storcellet B-lymfom uden rituximab (CHOP)

14. T-cellelymfomer • Storcellet anaplastisk T-celle lymfom, systemisk T-celle lymfom med infiltrater af lavt differentierede anaplastiske lymfocytære celler . 80% af tilfældene en karakteristisk translokation t(2;5), der medfører ekspression af ALK  prognostisk betydning, da ALK + har en % års overlevelse på 75 %, ALK - 35 %. Agressivt forløb. • Forekomst: Sjælden. Optræder hyppigst <30 år, flest mænd. Udgør 30 % af NHL hos børn 3 % hos voksne. • Symptomer: Optræder nodalt og ekstranodalt, herunder hyppigt i hud, knoglemarv, lunge, lever, bløddele og knogler. Sjældent CNS og mave-tarmkanalen. • Behandling som ved diffust stor B-celletlymfom.

15. T-cellelymfomer Kutane lymfomer • Huden er efter GI-kanelen den hyppigste lokalisation for ekstranodale lymfomer. Der findes både kutane B-celle- (20%) og kutane T-celle lymfomer (80%). Behandles med lokal strålebehandling. • Systemisk behandling ved primært kutant diffust storcellet B-cellelymfom.

16. T-cellelymfomer Mycosisfungoides: Infiltration af maligne T-celler i epidermis og dermis. Patologisk ses Pautrier abscesser = grupper af lymfocytter i epidermis. Sygdommen er langsomt forløbende. Starter med et ukarakteristisk hududslæt, så udvikles røde skællende pletter og efterhånden ulcerende tumorer og generaliseret erytrodermi. Paraklinisk kan der ses sézary-celler i blodet og forøget P-LDH. Behandlingen er lokal og palliativ. Der kan anvendes Steroidcreme, PUVA (psoralen med ultraviolet A bestråling), Mechlorethamin, Retinoider Biologisk behandling Elektronbestråling. Evt. højdosis cytostatisk behandling, COP eller CHOP. KMT og mini KMT viser lovende resultater. Responsrater for behandling på mellem 50 og 70 %.

17. T-cellelymfomer Sézary syndrom: Karakteriseret ved erytrodermi, genereliseret lymfadenopati og neoplastiske T-lymfocytter (sézary-celler) i hud, lymfeknuder og perifert blod. En variant af mycoides fungoides, men er mere aggresiv. Symptomer: Svær hudkløe, kulde skærhed, erytrodermi, alopeci, hyperkaratose og fissurer i håndflader. Behandles som Mycosis fungoides. Median overlevelse på 3 år, de fleste dør af infektioner.

18. Puha… • Kilder: Medicinsk kompendium, 17. udg, bind 2, blodsygdomme, Nyt nordisk forlag.